I RAAS-inibitori Flashcards
Funzionamento del RAAS
1) Renina sintetizzata da cellule juxtaglomerulari sotto forma di prorenina, attivata da varie proteasi (es. tripsina, plasmina), e rilasciata quando l’apparato percepisce ipoperfusione
2) Renina cliva angiotensinogeno prodotto dal fegato ad AT-I
3) AT-I clivata da ACE (polmoni, reni) a AT-II, biologicamente attiva
4) AT-II lega recettori AT1 e AT2, determinando vari effetti
5) AT-II degradata a AT-III e AT-IV
Effetti di AT1
Azione salvavita per mantenere PA in range fisiologico, ma se set point pressorio alterato sostiene ipertensione
AT1 determina:
1) Vasocostrizione arteriolare: causa aumento di PA
2) Stimolazione attività simpatica: causa aumento FC
3) Secrezione di aldosterone e ADH: causano ritenzione idrica (e di Na)
4) Stress ossidativo
5) Stimoli antiapoptotici e proliferativi
6) Inibizione del rilascio di renina
Effetti di AT2
Espresso solo durante la vita fetale o in tessuti danneggiati (es. miocardio in AMI)
AT2 determina:
1) Vasodilatazione arteriolare e rilascio di NO: causano calo di PA
2) Stimoli pro-apoptotici e antiproliferativi
Tipologie di effetti di ATII
1) Veloci: vasocostrizione arteriolare diretta
2) Lenti: ritenzione idrica e di Na, escrezione di K e secrezione di aldosterone
3) Ultralenti: ipertrofia e rimodellamento vascolare e cardiaco (proliferazione di fibroblasti e fibrocellule muscolari)
Funzioni di ACE
1) Conversione di ATI a ATII
2) Degradazione di bradichinina, che determina rilascio di NO e vasodilatazione agendo su recettori B2 (costitutivi) e B1 (in condizioni patologiche)
Esistono tuttavia altri enzimi in grado di:
1) Convertire angiotensinogeno a ATI
2) Convertire ATI a ATII senza ACE
3) Convertire direttamente angiotensinogeno a ATII
L’esistenza di questi enzimi fa sì che l’efficacia dei RAASi non sia la stessa in tutti gli individui
Peptidi angiotensina-relati
Angiotensina (1-7) è in grado di attivare il recettore Mas, che ha effetti positivi a livello cardiopolmonare
Può essere ottenuta da:
1) Clivaggio di ATII da ACE2
2) Clivaggio di ATI a angiotensina (1-9) con ACE2, poi convertita a angiotensina (1-7) da ACE
Proprietà farmacocinetiche di ACEi
Ad eccezione di captopril e lisinopril, sono profarmaci attivati grazie all’effetto di primo passaggio epatico mediante l’idrolisi di un gruppo estereo che ne permette l’assorbimento
Captopril ha una bassa emivita che richiede l’assunzione 3/die
L’assorbimento di captopril e moexipril è ridotto dal cibo, pertanto devono essere assunti a stomaco vuoto
Sono classificati in base al gruppo chimico in:
1) Solfidrilici: captopril
2) Carbossilico: ramipril, enalapril, perindopril, lisinopril
3) Fosfinico: fosinapril
Usi clinici di ACEi
- Ipertensione arteriosa: permettono di portare PA in range nel 50% dei casi; se associati a diuretici/CCB nel 90% dei casi
- Nefropatia con albuminuria: first line treatment per effetto nefroprotettivo, riducendo albuminuria, danno renale e proliferazione mesangiale
- Post-AMI: ad alte dosi in modo da impedire il remodeling cardiaco, che determinerebbe perdita di tessuto di conduzione, ma controindicati se paziente emodinamicamente instabile; sembrano ridurre il tasso di reinfarto soprattutto in ipertesi e DM
- HF congestizia/dilatativa: riduzione dell’ipertrofia miocardica, aumentando la sopravvivenza del paziente
Effetti avversi di ACEi
1) Ipotensione: effetto di prima dose
2) Tosse secca stizzosa: dovuto ad aumento di bradichinina; è indicazione alla sospensione del trattamento
3) Angioedema: raro ma grave, dovuto ad aumento di bradichinina; è preceduto da macroglossia e va incontro a risoluzione spontanea in seguito a sospensione del farmaco
4) Iperkaliemia
5) Bradicardia: dovuto a mancata attivazione simpatica data da AT1
6) Ipertensione da rebound se sospensione brusca
7) Rash cutanei
8) Ageusia e anosmia reversibili
Controindicazioni di ACEi
1) Gravidanza: oligoidramnios e ruolo mitogeno
2) FANS: riduzione efficacia di ACEi per ritenzione idrica; rischio triple whammy effect se associati anche a diuretici
3) Stenosi bilaterale delle renali: rischio di AKI e IRA
4) Storia di angioedema
5) Terapia con ARBs (doppio blocco non più attuato)
6) Associazione a diuretici risparmiatori di K (es. idroclorotiazide) in pazienti con funzione renale compromessa (rischio iperkaliemia)
Proprietà farmacologiche e farmaci ARBs
Antagonisti competitivi di AT1, ma con un legame talmente stabile da comportarsi da antagonisti non-competitivi e permettendo la monodose giornaliera
Biodisponibilità OS scarsa-discreta, tranne irbesartan per cui è buona
Elevato legame alle proteine plasmatiche
Metabolismo trascurabile ed escrezione prevalentemente renale
I principali ARBs usati in clinica sono:
- Losartan (precursore)
- Olmesartan e valsartan: generalmente ARBs di prima linea
- Irbesartan: particolarmente indicato in caso di nefropatia diabetica poiché in grado di rallentare la progressione della patologia
- Telmisartan: lunga emivita (24h) e in grado di attivare PPARγ, migliorando la sensibilità all’insulina
Usi clinici di ARBs
Medesimi rispetto a ACEi, venendo indicati in pazienti ACEi-intolleranti per via del maggior costo
Sono dunque indicati in:
1) Ipertensione arteriosa
2) Nefropatia con albuminuria (soprattutto irbesartan se nefropatia diabetica)
3) Post-AMI
4) HF congestizio/dilatativo
Possono essere associati a diuretici
Effetti avversi di ARBs
Medesimi di ACEi con la differenza che, non inibendo ACE, non si ha tosse stizzosa e l’ipertensione e l’angioedema sono più rari
Possono dunque dare:
1) Ipotensione
2) Bradicardia
3) Iperkaliemia
4) Rash cutaneo
5) Ageusia e anosmia reversibili
6) Ipertensione da rebound se sospensione brusca
Controindicazioni di ARBs
1) Gravidanza (teratogeni)
2) FANS: riduzione efficacia di ARBs per ritenzione idrica; rischio triple whammy effect se associati anche a diuretici
3) Stenosi bilaterale delle renali: rischio di AKI e IRA
4) Terapia con ACEi (doppio blocco non più attuato)
5) Associazione a diuretici risparmiatori di K (es. idroclorotiazide) in pazienti con funzione renale compromessa (rischio iperkaliemia)
6) PHT e rifampicina: riduzione dei livelli di losartan
Proprietà farmacologiche e indicazioni di aliskiren
Antagonista competitivo di renina
Scarsissima biodisponibilità OS, metabolismo epatico con CYP3A4, escrezione renale ed emivita di 24h
Inibitore di Pgp
Anche in associazione a
Proprietà farmacologiche e indicazioni di Entresto
Valsartan + sacubitril
Sacubitril è inibitore di neprilisina, enzima deputato a degradazione di NPs; l’aumento dei livelli di NPs contrasta il remodelling cardiaco
Viene associato a valsartan per contrastare l’effetto ipertensivo dovuto a riduzione della degradazione di ET-1 da parte della neprilisina
First line in HFrEF sia in pazienti ACEi naive che in pazienti già in terapia con ACEi/ARBs ma effettuando prima un washout del farmaco
Ha maggior tasso di effetti avversi rispetto a ACEi/ARBs, soprattutto dal punto di vista ipotensivo
