Il trattamento farmacologico dell'asma Flashcards
Meccanismi patogenetici, fisiopatologia e sintomi dell’asma
Le vie aeree di un asmatico sono caratterizzate da:
1) Iperplasia e ipertrofia di fibrocellule muscolari bronchiali
2) Ipersecrezione di muco
3) Edema e fibrosi subepiteliale
4) Richiamo di eosinofili, neutrofili e mast cells
Durante il broncospasmo si hanno ipersecrezione di muco, vasodilatazione e broncocostrizione mediata da mAChR
I sintomi includono tosse, wheezing, dispnea e senso di costrizione toracica
Principi base e obiettivi della terapia dell’asma
L’obiettivo della terapia è il controllo dell’asma, prevenendo le riacutizzazioni
Il trattamento richiede valutazioni periodiche e un approccio a steps, raggiungendo l’end-point con il minor numero di farmaci possibili e con gli schemi terapeutici più semplici
La via preferenziale per la somministrazione dei farmaci è la via inalatoria, ottenendo alte concentrazioni nel tessuto target e basse concentrazioni sistemiche, riducendo ADR
Meccanismo d’azione dei β2-agonisti inalatori
Agonisti selettivi di β2R, che mediano:
1) Broncodilatazione cAMP-mediata
2) Aumento della clearance mucociliare
3) Riduzione della permeabilità capillare
4) Riduzione del rilascio di ACh e mediatori dell’infiammazione
5) Inibizione dell’azione di eosinofili, basofili, mast cells, neutrofili e Ly
6) Aumento dell’espressione di GCR (SINERGIA BIDIREZIONALE)
I β2-agonisti non permettono di ridurre l’infiammazione cronica
Proprietà farmacocinetiche, indicazioni e ADR di SABA
I SABA sono reliever, hanno un’azione sintomatica e sono dunque da usare al bisogno
Hanno rapido onset (1-5 minuti) e breve durata d’azione (2-6h)
Esempi sono salbutamolo, fenoterolo, clenbuterolo e terbutalina
Ad alte dosi perdono la selettività per β2R
Proprietà farmacocinetiche, indicazioni e ADR di LABA
I LABA sono controller e hanno un’azione profilattica, riducendo il rilascio di mediatori dell’infiammazione e migliorando la funzionalità polmonare
Hanno elevata lipofilia e durata d’azione >12h
Esempi sono formoterolo e salmeterolo
In cronico portano a desensitivizzazione recettoriale, rendendo necessaria l’associazione a ICS
Controindicazioni dei β2-agonisti
1) Necessità di >4 inalazioni al giorno, che deve far rivalutare la terapia
2) Monoterapia in bambini <12 anni (sempre associazione a ICS)
Effetti avversi dei β2-agonisti
Tachicardia, palpitazioni, spasmi muscolari, crampi, irrequietezza ed insonnia
Meno comuni in caso di somministrazione inalatoria
Meccanismo d’azione di ICS
Attraverso la loro azione su GCR, che modula l’espressione di vari geni legando il co-attivatore CBP, determinano:
1) Riduzione del survival di eosinofili e mast cells
2) Riduzione della secrezione di citochine da LyT e macrofagi
3) Riduzione della secrezione di muco
4) Riduzione della permeabilità capillare
5) Aumento dell’espressione di β2R (SINERGIA BIDIREZIONALE)
Gli ICS permettono di ridurre l’infiammazione delle vie aeree e la frequenza e la gravità delle crisi
Indicazioni di ICS
First line treatment nel trattamento dell’asma di qualsiasi grado, frequentemente associati a β2-agonisti in formulazioni predefinite (es. beclometasone formoterolo, fluticasone salmeterolo, budesonide fomoterolo)
Effetti avversi di ICS
Locali: disfonia, candidiasi orofaringea e tosse
Sistemici: soppressione surrenalica, osteoporosi, ridotta tolleranza al glucosio, redistribuzione del grasso corporeo, polmoniti
Meccanismo d’azione e indicazioni degli antimuscarinici
Permettono di ridurre la broncocostrizione M3-mediata
Sono farmaci di seconda linea, dati in aggiunta ai farmaci di prima linea in caso di quando questi non si dimostrano sufficienti, specie in casi avanzati, ma sono utilizzati principalmente in BPCO
Proprietà farmacocinetiche e indicazioni di SAMA
Onset lento e meno intenso rispetto a β2-agonisti, ma con effetto più prolungato (4-6h)
Esempi includono ipratropio bromuro e ossitropio bromuro
Sono indicati sia in asma che BPCO in associazione a SABA (salmoterolo o fenoterolo)
Proprietà farmacocinetiche e indicazioni di LAMA
Onset lento, ma elevata persistenza (24-48h), dunque adatti alla monodose giornaliera
Esempi includono tiotropio bromuro e umeclidinio bromuro
Sono indicati in BPCO
Effetti avversi degli antimuscarinici
Grazie alla polarità hanno ridotto attraversamento di ABB, ma possono dare effetti antimuscarinici
Raramente si può avere broncocostrizione paradossa, a meccanismo ignoto e che richiede la sospensione
Meccanismo d’azione delle metilxantine
Hanno triplice azione:
1) PDEi: l’aumento dei livelli intracellulari di cAMP e cGMP determina broncodilatazione
2) Inibitore non selettivo dei recettori dell’adenosina
3) Attivazione di HDAC: riduzione dell’espressione di geni implicati nella risposta infiammatoria e aumento della responsività a ICS
Farmacocinetica delle metilxantine
Esteso metabolismo epatico ed escrezione renale
L’elevata lipofilia permette l’attraversamento di BBB e BPB e possono diffondere nel latte materno
Indicazioni e controindicazioni delle metilxantine
Indicati EV in caso di crisi non responsiva e OS/EV lento rilascio in asma severo in associazione a ICS e β2-agonisti se non viabili altre opzioni
Esempi sono teofillina e aminofillina
Controindicazione assoluta in caso di
1) Gravidanza e allattamento
2) Epilessia (effetti centrali)
3) Aritmie, ipertensione arteriosa e ipertiroidismo (effetto pro-aritmico)
Effetti avversi delle metilxantine
Altamente comuni per il ristretto indice terapeutico, includono:
1) Aritmie
2) Cefalea
3) Convulsioni
4) Nausea
5) Vertigini
6) Agitazione
Associati a riduzione delle prestazioni scolastiche se dati in bambini di età prescolare
Meccanismo d’azione degli antagonisti dei leucotrieni
1) Inibitori di LOX (es. zileuton): inibizione della sintesi di LTs
2) LTRA (es. montelukast, zafirlukast): inibitori competitivi del recettore CYSLTR1, determinando riduzione dell’attività di monociti, macrofagi, eosinofili e mast cells
Indicazioni degli antagonisti dei leucotrieni
OS 1-4/die per profilassi di asma da sforzo o moderato, sempre in associazione a LABA e ICS
Indicati soprattutto in obesi, fumatori e con ipersensibilità ad ASA
Necessaria titolazione della terapia per elevata variabilità interindividuale nella risposta
I LTRA sono induttori enzimatici
Zileuton scarsamente utilizzato per fenomeni di epatotossicità
Effetti avversi degli antagonisti dei leucotrieni
Generalmente ben tollerati, possono dare:
1) Cefalea
2) Nausea e diarrea
3) Effetti neuropsichiatrici
4) Vasculiti
Meccanismo d’azione dei cromoni
Inibizione della degranulazione delle mast-cells, forse per inibizione di canali al calcio IgE-gated
Indicazioni dei cromoni
Inalazione 3-4/die (emivita di 1-4h) nella profilassi delle crisi d’asma lieve o moderato, con particolare efficacia nell’asma da sforzo
L’uso per 2-3 mesi permette di ridurre AHR
Scarsa efficacia in acuto
Esempi sono nedocromil e sodio cromoglicato
Effetti avversi dei cromoni
Generalmente ben tollerati per scarsa diffusione sistemica
Possono dare
1) Gusto amaro
2) Tosse e raucedine
3) Nausea
4) Rash cutanei
5) Broncospasmo paradosso: effetto di prima dose, contrastato con uso di altro broncodilatatore prima di somministrazione del cromone
Proprietà e indicazioni dell’omalizumab
mAB anti-Fcε, rendendo IgE incapaci di legare FcεR presente su basofili e mast cells
SC ogni 2-4 settimane in pazienti >12 anni con asma di comprovata natura allergica e non responders a ICS
Può dare reazioni nel sito di iniezione
Uso limitato da costo elevato
Definizione e terapia dell’asma lieve non-persistente
Sintomi <2 vv/mese
ICS + formoterolo a bassa dose al bisogno
Alternativa: SABA al bisogno
Definizione e terapia dell’asma lieve persistente
Sintomi 2+ vv/mese
ICS + formoterolo bassa dose al bisogno
ICS bassa dose regolare
Alternativa: SABA + cromone o antagonista dei leucotrieni
Definizione e terapia dell’asma moderato
Sintomi quasi giornalieri o risvegli notturni settimanali
ICS + LABA bassa dose regolari
Alternativa in caso di scarso controllo: ICS + LABA + cromone o antagonista dei leucotrieni
Definizione e terapia dell’asma moderato-grave
Sintomi giornalieri o risvegli notturni frequenti
ICS + LABA media dose regolari
Alternative in caso di scarso controllo:
1) ICS alta dose + LABA media dose
2) ICS media dose + LABA + LTRA o tiotropio bromuro
Definizione e terapia dell’asma grave
Asma non controllato dalla terapia dello step 4
ICS + LABA alte dosi regolari + uno tra:
1) Teofillina
2) GC OS bassa dose (settimana successiva ad attacco grave)
3) Omalizumab
