Gli estrogeni e i progestinici Flashcards
Via biosintetica e funzioni degli estrogeni
Ormoni steroidei a 18C sintetizzati da ovaie, su stimolo di LH, a partire da androgeni (androstenedione e testosterone) con l’enzima aromatasi, la cui attività è stimolata da FSH
I principali sono estrone, estradiolo ed estriolo
Agendo su recettori intracellulari ERα e ERβ determinano
1) Maturazione dell’apparato genitale femminile
2) Effetto antiriassorbitivo (produzione di OPG)
3) Effetto neuroprotettivo e ansiolitico
4) Inibizione del rilascio di GnRH, FSH e LH (tranne all’ovulazione, in cui il picco di estrogeni induce un picco di LH)
5) Proliferazione endometriale (fino all’ovulazione)
A bassi livelli si ha una riduzione della sintesi di HDL, aumentando il rischio cardiovascolare
A alti livelli si ha un aumento della sintesi di fattori della coagulazione e riduzione della sintesi di proC e proS
Farmacocinetica degli estrogeni steroidei
Buon assorbimento OS, ma biodisponibilità dei naturali ridotta da esteso effetto di primo passaggio epatico
Elevato legame alle proteine, metabolismo epatico ed escrezione biliare
Durata d’azione aumentata grazie ad ampio ricircolo enteroepatico (scissione del legame all’acido glucuronico)
Indicazioni degli estrogeni steroidei
Esistono formulazioni OS, TD, IM, impiantabili e topiche
Impiegati in:
1) Contraccettivi OS (sempre associati a progestinico per ridurre dose di estrogeno e dunque rischio tromboembolico)
2) Prevenzione sintomi menopausali
3) Contrasto perdita massa ossea
4) Ipogonadismo femminile primario
5) Amenorrea primaria
Effetti avversi di estrogeni steroidei
Tensione del seno, ritenzione idrica (azione su MCR), aumento ponderale, calo libido, depressione, cefalea
Aumento del rischio di BCa, carcinoma endometriale, tromboembolismo, CAD e stroke
Interazioni di estrogeni steroidei
1) Metaboliche: etinilestradiolo (S) metabolizzato da CYP3A4, interagendo con inibitori e induttori enzimatici; nel caso di etinilestradiolo, ritonavir si comporta come induttore
2) AB: eliminando parte del microbiota intestinale, riducono l’efficacia degli estrogeni steroidei riducendo il ricircolo enteroepatico
3) Fumo di sigaretta: aumento di 26 volte del rischio tromboembolico e riduzione di efficacia della terapia con estrogeni steroidei (induttore enzimatico)
Classi di farmaci antagonisti degli estrogeni
Fulvestrant, SERMs e inibitori dell’aromatasi
Proprietà farmacologiche e indicazioni del fulvestrant
Antagonista selettivo di ERs, che favorisce inoltre la degradazione del recettore
Dato IM, raggiunge Cmax in 4-5
Ha elevatissimo legame alle proteine, metabolismo epatico, escrezione renale e lunghissima emivita (40-50 giorni)
Indicato in BCa tamoxifene-resistente in donne post-menopausa
Può dare vampate, cefalea, metrorragia, piastrinopenia, IE e aumento del rischio di osteoporosi ed eventi tromboembolici
Meccanismo d’azione dei SERMs
Hanno azione duplice:
1) Agonisti di ERs a livello di ossa, fegato e cervello
2) Antagonisti di ERs a livello di mammella ed endometrio
Proprietà farmacologiche ed indicazioni del tamoxifene
Piena biodisponibilità OS, metabolismo epatico con CYP2D6, da cui origina il metabolita attivo endoxifene, escrezione biliare ed emivita di 5-7 giorni
First line treatment di BCa essendo il SERM con più potente azione di antagonista a livello mammario
Può dare vampate, nausea, aumento del rischio tromboembolico e aumento del rischio di carcinoma endometriale
Proprietà farmacologiche ed indicazioni di raloxifene
Metabolismo epatico per glucuronazione, escrezione biliare ed emivita di 30h
Impiegato in trattamento osteoporosi essendo il SERM con più potente azione di agonista a livello osseo
Può dare vampate e aumento del rischio tromboembolico
Proprietà farmacologiche e indicazioni del clomifene
SERM con azione di antagonismo su ER a livello ipotalamico, bloccando il feedback negativo e stimolando un aumento della secrezione di GnRH, FSH e LH
È un profarmaco attivato da CYP2D6 a metaboliti attivi con lunga emivita (4-7gg) per ricircolo enteroepatico
Impiegato in trattamento di infertilità per ovulazione insufficiente
Può dare vampate, ovulazioni multiple, metrorragia e aumento del rischio di melanoma e carcinoma tiroideo
Proprietà farmacologiche e indicazioni degli inibitori dell’aromatasi
Suddivisi in:
1) Steroidei (es. exemestane): inibitori competitivi irreversibili
2) Non-steroidei (es. anastrozolo): inibitori competitivi reversibili
Impiegati come farmaci di seconda-terza linea in BCa in post-menopausa
Sicurezza maggiore di fulvestrant ma minore di SERMs
Possono dare vampate, nausea, stanchezza, stitichezza, artralgia e aumento del rischio di osteoporosi
Via biosintetica e funzioni dei progestogeni
Ormoni steroidei a 21C sintetizzati da ovaie in fase lutea del ciclo mestruale e da placenta in gravidanza, il cui principale è il progesterone
Agendo su recettori intracellulari PR-A e PR-B determinano:
1) Mantenimento del trofismo dell’endometrio
2) Contrasto contrazioni uterine in gravidanza
3) Stimolo della lattazione
4) Aggressività (alte dosi)
Proprietà farmacologiche e indicazioni del mifepristone
Antiprogestinico, con azione di agonista parziale di PR-A e PR-B, comportandosi da antagonista in presenza del substrato
Buona biodisponibilità OS, elevatissimo legame alle proteine, metabolismo epatico ed escrezione biliare
Indicato OS con misoprostolo per interruzione gravidanza in primo trimestre
Principi della terapia ormonale sostitutiva della post-menopausa
La HRT è indicata nelle donne in menopausa per:
1) Gestione dei sintomi da riduzione di estrogeni
2) Prevenzione delle problematiche a lungo termine della menopausa (es. osteoporosi)
La HRT può essere proposta in pazienti che rispettano entrambi i seguenti criteri:
1) Età <60 anni ed entro 10 anni dall’inizio della menopausa (idealmente entro 1 anno)
2) Presenza di sintomi tali da giustificare l’inizio della terapia
Se data entro 6 anni da menopausa si riduce il rischio cardiovascolare, mentre se data dopo 6 anni si ha aumento di questo
Nella HRT si possono usare formulazioni OS (estroprogestiniche, raloxifene), TD/SC (estradiolo) o vaginali (estriolo)
La HRT non deve durare più di 5 anni
La HRT causa aumento del rischio di tromboembolismo venoso, BCa, carcinoma endometriale e calcolosi cistica
Se solo vampate di calore, si può dare solo fezolinetant
Principi della pillola contraccettiva estroprogestinica
La pillola combinata permette di sfavorire l’impianto dell’ovulo inibendo il rilascio di FSH (estrogeno) e LH (progestinico)
Permette inoltre di ridurre i sintomi mestruali e ridurre la probabilità di sviluppare cisti/fibromi ovarici
La pillola combinata può essere
1) Monofasica: tutte le pillole hanno la stessa quantità di estrogeno e progestinico
2) Bi/trifasica: le pillole hanno due/tre diverse quantità di principio attivo nei 21 giorni di somministrazione
La pillola singola è indicata in caso di pazienti forti fumatrici o con CVD, BCa o carcinoma endometriale
Effetti avversi della pillola contraccettiva estroprogestinica
La pillola combinata può causare:
1) Ritenzione idrica (stimolazione MCR)
2) Acne, irsutismo (effetto androgino)
3) Aumento di PA
4) Dislipidemia
5) Nausea, vampate, alterazioni umorali
6) Secchezza delle mucose, mastalgia
7) Aumento del rischio di BCa e tromboembolismo
Controindicazioni della pillola contraccettiva estroprogestinica
La pillola combinata è controindicata in caso di:
1) Storia di CVD
2) Diagnosi/sospetto di BCa o tumore dell’utero
3) Tumore epatico
4) IE o CKD
5) Pazienti forti fumatrici
6) Possibili interazioni con altri farmaci
Farmaci che agiscono sulla contrazione uterina
OXT, ergometrina, PGs, ritodrina e salbutamolo
Proprietà farmacologiche e indicazioni di OXT
Induttore della contrazione uterina a rapido onset
Impiegato per induzione/sostegno del travaglio (EV) e nella prevenzione di emorragia post-partum (IM, in combinazione ad ergometrina, agonista di DA-R, 5HT2 e αR)
Controindicato in caso di parto naturale non raccomandato o in caso di anomalie fetali incompatibili col travaglio
Nella madre può dare nausea, vomito, ipotensione/ipertensione e aumento del rischio di rottura dell’utero ed emorragia post-partum
Nel feto può dare distress fetale o bradicardia per ridotto apporto ematico
Proprietà farmacologiche e indicazioni di PGs nel parto
Impiegate anche in modo topico come induttori di contrazioni uterine e rilassamento della cervice
Proprietà farmacologiche e indicazioni di ritodrina e terbutalina
β-agonisti impiegati per la ritardazione del parto prtermina di circa 48h, permettendo terapia con GCs ad alto dosaggio che favoriscono l’acquisizione di competenza polmonare fetale, aumentando le proprietà di sopravvivenza del feto
Controindicate per più tempo per via del rischio di edema polmonare.
