Gli estrogeni e i progestinici

Question 1

Via biosintetica e funzioni degli estrogeni

Answer 1

Ormoni steroidei a 18C sintetizzati da ovaie, su stimolo di LH, a partire da androgeni (androstenedione e testosterone) con l’enzima aromatasi, la cui attività è stimolata da FSH
I principali sono estrone, estradiolo ed estriolo
Agendo su recettori intracellulari ERα e ERβ determinano
1) Maturazione dell’apparato genitale femminile
2) Accrescimento e mineralizzazione ossea (produzione di OPG)
3) Effetto neuroprotettivo e ansiolitico
4) Inibizione del rilascio di GnRH, FSH e LH
Ad alti e bassi livelli determinano un aumento della probabilità di eventi tromboembolici

Question 2

Farmacocinetica degli estrogeni steroidei

Answer 2

Buon assorbimento OS, ma biodisponibilità dei naturali ridotta da esteso effetto di primo passaggio epatico
Elevato legame alle proteine, metabolismo epatico ed escrezione biliare
Durata d’azione aumentata grazie ad ampio ricircolo enteroepatico (scissione del legame all’acido glucuronico)

Question 3

Indicazioni degli estrogeni steroidei

Answer 3

Esistono formulazioni OS, TD, IM, impiantabili e topiche
Impiegati in:
1) Contraccettivi OS (sempre associati a progestinico per ridurre dose di estrogeno e dunque rischio tromboembolico)
2) Prevenzione sintomi menopausali
3) Contrasto perdita massa ossea
4) Ipogonadismo femminile primario
5) Amenorrea primaria

Question 4

Effetti avversi di estrogeni steroidei

Answer 4

Tensione del seno, ritenzione idrica (azione su MCR), aumento ponderale, calo libido, depressione
Aumento del rischio di BCa, carcinoma endometriale, tromboembolismo, CAD e stroke

Question 5

Interazioni di estrogeni steroidei

Answer 5

1) Metaboliche: etinilestradiolo (S) metabolizzato da CYP3A4, interagendo con inibitori e induttori enzimatici; nel caso di etinilestradiolo, ritonavir si comporta come induttore
2) AB: eliminando parte del microbiota intestinale, riducono l’efficacia degli estrogeni steroidei riducendo il ricircolo enteroepatico
3) Fumo di sigaretta: aumento di 26 volte del rischio tromboembolico e riduzione di efficacia della terapia con estrogeni steroidei (induttore enzimatico)

Question 6

Classi di farmaci antagonisti degli estrogeni

Answer 6

Fulvestrant, SERMs e inibitori dell’aromatasi

Question 7

Proprietà farmacologiche e indicazioni del fulvestrant

Answer 7

Antagonista selettivo di ERs, che favorisce inoltre la degradazione del recettore
Dato IM, raggiunge Cmax in 4-5
Ha elevatissimo legame alle proteine, metabolismo epatico, escrezione renale e lunghissima emivita (40-50 giorni)
Indicato in BCa tamoxifene-resistente in donne post-menopausa
Può dare vampate, cefalea, metrorragia, piastrinopenia, IE e aumento del rischio di osteoporosi ed eventi tromboembolici

Question 8

Meccanismo d’azione dei SERMs

Answer 8

Hanno azione duplice:
1) Agonisti di ERs a livello di ossa, fegato e cervello
2) Antagonisti di ERs a livello di mammella ed endometrio

Question 9

Proprietà farmacologiche ed indicazioni del tamoxifene

Answer 9

Piena biodisponibilità OS, metabolismo epatico con CYP2D6, da cui originano i metaboliti più attivi endoxifene e afimoxifene, escrezione biliare ed emivita di 5-7 giorni
First line treatment di BCa essendo il SERM con più potente azione di antagonista a livello mammario
Può dare vampate, nausea, aumento del rischio tromboembolico e aumento del rischio di carcinoma endometriale

Question 10

Proprietà farmacologiche ed indicazioni di raloxifene

Answer 10

Rapido assorbimento OS ma ridottissima biodisponibilità OS per esteso effetto di primo passaggio epatico
Metabolismo epatico per glucuronazione, escrezione biliare ed emivita di 30h
Impiegato in trattamento osteoporosi essendo il SERM con più potente azione di agonista a livello osseo
Può dare vampate e aumento del rischio tromboembolico

Question 11

Proprietà farmacologiche e indicazioni del clomifene

Answer 11

Profarmaco con elevata biodisponibilità OS, metabolismo epatico con CYP2D6 a metaboliti attivi clomifenoxide e idrossiclomifene, escrezione biliare e lunga emivita (4-7gg) per ricircolo enteroepatico
Impiegato in trattamento di infertilità per ovulazione insufficiente, aumentando il rilascio di GnRH, FSH ed LH per blocco del feedback negativo
Può dare vampate, ovulazioni multiple, metrorragia e aumento del rischio di melanoma e carcinoma tiroideo

Question 12

Proprietà farmacologiche e indicazioni degli inibitori dell’aromatasi

Answer 12

Suddivisi in:
1) Steroidei (es. exemestane): inibitori competitivi irreversibili
2) Non-steroidei (es. anastrozolo): inibitori competitivi reversibili
Impiegati come farmaci di seconda-terza linea in BCa in post-menopausa
Sicurezza maggiore di fulvestrant ma minore di SERMs
Possono dare vampate, nausea, stanchezza, stitichezza, artralgia e aumento del rischio di osteoporosi

Question 13

Via biosintetica e funzioni dei progestogeni

Answer 13

Ormoni steroidei a 21C sintetizzati da ovaie in fase lutea del ciclo mestruale e da placenta in gravidanza, il cui principale è il progesterone
Agendo su recettori intracellulari PR-A e PR-B hanno ruolo nella regolazione del ciclo mestruale, nella preparazione dell’endometrio all’impianto e di sostegno alla gravidanza

Question 14

Proprietà farmacologiche e indicazioni del mifepristone

Answer 14

Antiprogestinico, con azione di agonista parziale di PR-A e PR-B, comportandosi da antagonista in presenza del substrato
Buona biodisponibilità OS, elevatissimo legame alle proteine, metabolismo epatico ed escrezione biliare
Indicato OS con misoprostolo per interruzione gravidanza in primo trimestre

Question 15

Proprietà farmacologiche e indicazioni di medrossiprogesterone acetato

Answer 15

Progestinico sintetico, con buona biodisponibilità OS, metabolismo epatico ed escrezione renale
Impiegato IM/SC per contraccezione o OS per sintomi menopausali, endometriosi e supporto di carcinoma ovarico avanzato

Question 16

Proprietà farmacologiche e indicazioni di levonorgestrel

Answer 16

Progestinico sintetico, con buona biodisponibilità OS, metabolismo epatico ed escrezione renale
Impiegato OS come contraccettivo d’emergenza e in IUD a lento rilascio
Usato inoltre in pillole contraccettive progestiniche in donne che non possono assumere estrogeni, seppur queste abbiano efficacia minore delle pillole estroprogestiniche

Question 17

Proprietà farmacologiche e indicazioni di desogestrel

Answer 17

Progestinico sintetico, con buona biodisponibilità OS, metabolismo epatico ed escrezione renale
Impiegato in pillole contraccettive OS, sia in associazione ad estrogeni che singole

Question 18

Proprietà farmacologiche e indicazioni di drospirenone

Answer 18

Progestinico sintetico, derivato dello spironolattone, con buona biodisponibilità OS, metabolismo epatico ed escrezione renale
Impiegato in contraccettivi OS in associazione a etinilestradiolo
Ha attività di MRA, che permette di ridurre la ritenzione idrica, e ridotta attività androginica

Question 19

Principi della terapia ormonale sostitutiva della post-menopausa

Answer 19

La HRT è indicata nelle donne in menopausa per:
1) Gestione dei sintomi da riduzione di estrogeni
2) Prevenzione delle problematiche a lungo termine della menopausa (es. osteoporosi)
La HRT può essere proposta in pazienti che rispettano entrambi i seguenti criteri:
1) Età <60 anni ed entro 10 anni dall’inizio della menopausa (idealmente entro 1 anno)
2) Presenza di sintomi tali da giustificare l’inizio della terapia
Nella HRT si possono usare formulazioni OS (estroprogestiniche, raloxifene), TC/SC (estradiolo) o vaginali (estriolo)
La HRT non deve durare più di 5 anni
La HRT causa aumento del rischio di tromboembolismo venoso, BCa, carcinoma endometriale, calcolosi cistica e ictus

Question 20

Principi della pillola contraccettiva estroprogestinica

Answer 20

La pillola combinata permette di sfavorire l’impianto dell’ovulo inibendo il rilascio di FSH (estrogeno) e LH (progestinico)
Permette inoltre di ridurre i sintomi mestruali, l’anemia e la formazione di cisti/fibromi ovarici
La pillola combinata può essere
1) Monofasica: tutte le pillole hanno la stessa quantità di estrogeno e progestinico
2) Bi/trifasica: le pillole hanno due/tre diverse quantità di principio attivo nei 21 giorni di somministrazione

Question 21

Effetti avversi della pillola contraccettiva estroprogestinica

Answer 21

La pillola combinata può causare:
1) Ritenzione idrica (stimolazione MCR)
2) Acne, irsutismo (effetto androgino)
3) Aumento di PA
4) Dislipidemia
5) Nausea, vampate, alterazioni umorali
6) Secchezza delle mucose, mastalgia
7) Aumento del rischio di BCa, tromboembolismo, CAD e stroke

Question 22

Controindicazioni della pillola contraccettiva estroprogestinica

Answer 22

La pillola combinata è controindicata in caso di:
1) Storia di CVD
2) Diagnosi/sospetto di BCa o tumore dell’utero
3) Tumore epatico
4) IE o CKD
5) Pazienti forti fumatrici
6) Possibili interazioni con altri farmaci

Question 23

Farmaci che agiscono sulla contrazione uterina

Answer 23

OXT, ergometrina, PGs, ritodrina e salbutamolo

Question 24

Proprietà farmacologiche e indicazioni di OXT

Answer 24

Induttore della contrazione uterina, con rapido onset e metabolismo epatico e renale
Impiegato per induzione/sostegno del travaglio (EV) e nella prevenzione di emorragia post-partum (IM, in combinazione ad ergometrina, agonista di DA-R, 5HT2 e αR)
Controindicato in caso di parto naturale non raccomandato o in caso di anomalie fetali incompatibili col travaglio
Nella madre può dare nausea, vomito, ipotensione e aumento del rischio di rottura dell’utero ed emorragia post-partum
Nel feto può dare distress fetale o bradicardia per ridotto apporto ematico

Question 25

Proprietà farmacologiche e indicazioni di PGs nel parto

Answer 25

Impiegate anche in modo topico come induttori di contrazioni uterine e rilassamento della cervice

Question 26

Proprietà farmacologiche e indicazioni di ritodrina e salbutamolo

Answer 26

β-agonisti impiegati per la ritardazione del parto prtermina di circa 48h, permettendo terapia con GCs ad alto dosaggio che favoriscono l’acquisizione di competenza polmonare fetale, aumentando le proprietà di sopravvivenza del feto
Controindicate per più tempo per via del rischio di edema polmonare.