I FANS Flashcards
Via biosintetica di PGs
1) ArA tagliato da PL di membrana mediante PLA2/PLC in seguito a stimolo infiammatorio
2) ArA convertito da COX a PGH2, da cui derivano PGI2, PGE2, TXA2, ecc.
Isoforme di COX
1) COX1: isoforma costitutivamente espressa, deputata alla produzione fisiologica di PGs a bassi livello; ha un sito attivo di minori dimensioni
2) COX2: isoforma inducibile da stimoli infiammatori, ma espressa costitutivamente da endotelio e reni, essendo i suoi prodotti impiegati nelle normofunzione di entrambi
3) COX3: supposta isoforma cerebrale, la cui esistenza è stata teorizzata per spiegare gli effetti del paracetamolo
Effetti delle PGs
1) Infiammazione: responsabili in particolar modo di rubor, calor (aumento di permeabilità capillare), tumor (essudato infiammatorio) e dolor (allodinia); sono inoltre pirogeni endogeni
2) Vasi sanguigni: PGI2 (derivata da COX2) è antiaggregante, mentre TXA2 (derivato da COX1) è pro-aggregante
3) Stomaco: PGE2 riduce l’espressione e l’attività di HK-ATPasi e stimola la secrezione di muco
4) Reni: vasodilatazione dell’arteriola afferente
5) Utero: PGF2α stimola la contrazione uterina al termina della gravidanza
6) Dotto arterioso di Botallo: mantenimento della pervietà
Meccanismo d’azione di FANS
Inibitori di COX, determinando tutti in misura diversa tre effetti:
1) Antinfiammatorio: minore di quello prodotto da GCs, siccome questi agiscono più a monte
2) Antipiretico
3) Analgesico: maggiore di quello prodotto da GCs
Proprietà farmacocinetiche generali dei FANS
Assorbiti e attivi OS (alcuni dati anche EV), elevato legame alle proteine (possibile spiazzamento), metabolismo epatico ed escrezione prevalentemente renale
Variabilità interindividuale nella risposta, con 40% popolazione resistente a 1+ FANS
Soggetti a ceiling effect e controindicata associazione più FANS per assente aumento dei benefici, ma solo di ADR
Usi clinici generali di FANS
1) Dolore lieve-moderato
- Dolori muscolari
- Dismenorrea
- Cefalea
- Dolore post-partum
- Dolore post-op
2) Patologie infiammatorie croniche
- Patologie reumatiche (es. AR)
- Osteoartriti, tendiniti, borsiti
Effetti avversi di FANS
Ottimo profilo di sicurezza se usati correttamente, motivo per cui disponibili anche come farmaci da banco, ma possono dare:
1) Ipersensibilità: da rinite, orticaria a broncospasmo, fino a shock anafilattico. Soprattutto ASA (5% popolazione allergica), meno rischioso paracetamolo; se presente allergia ASA, probabile presenza allergia anche a altri FANS
2) Gastrite erosiva e ulcera peptica: tutti hanno effetto gastrolesivo intrinseco per perdita azione PGE2 a livello intestinale, ma ASA può inoltre aderire a parete gastrica e dare erosione essendo acido debole; indicata assunzione a stomaco pieno, preferendo forme effervescenti, con abbondante acqua
3) Ritenzione di liquidi e Na: dovuto a perdita effetto vasodilatatorio su arteriola afferente del glomerulo
4) Travaglio ritardato
Controindicazioni generali di FANS
1) Ipersensibilità nota
2) Ulcera gastrica e duodenale
3) Coagulopatia, pre-operatorio e periodo mestruale: dovuto a maggior rischio emorragico
4) Ultimo trimestre di gravidanza: dovuto sia ad aumentato rischio emorragico post-partum che a ritardo travaglio
5) CKD, ipertesi, HF, terapia diuretica, mieloma, esposizione a MdC: dovuto a ritenzione di acqua e Na
Proprietà farmacologiche e indicazioni di ASA
Unico inibitore irreversibile di COX, motivo per cui impiegata a basse dosi (70-100mg) nella prevenzione del reinfarto
Ottima biodisponibilità OS, elevatissimo legame alle proteine e metabolismo epatico per coniugazione a Gly o glucuronazione
Elevate proprietà antinfiammatorie, analgesiche e antipiretiche, ma elevata gastrolesività e rischio di allergia (5%)
Controindicazione assoluta sotto i 20 anni per rischio sindrome di Reye (encefalopatia con IE fulminante)
Proprietà farmacologiche e indicazioni di derivati dell’acido propionico
1) Ibuprofene: a basse dosi impiegato come analgesico (es. dismenorrea, cefalea, emicrania), mentre ad alte in patologie infiammatorie croniche grazie ad ottime proprietà analgesiche e antinfiammatorie a fronte di scarsa gastrolesività
2) Naprossene: impiegato in patologie infiammatorie croniche grazie a lunga emivita (12h), ma anche in emicrania, grazie ad ottime proprietà analgesiche e scarsa gastrolesività
3) Ketoprofene: buon analgesico al bisogno, ma altamente gastrolesivo
Proprietà farmacologiche e indicazioni di derivati dell’acido acetico
1) Indometacina: a causa di elevata gastrolesività, impiegato quasi esclusivamente come ritardante del parto, permettendo di far guadagnare 48-72h per far ottenere competenza polmonare al feto; impiegato anche in emicrania
2) Diclofenac: grazie a ottime proprietà antinfiammatorie, analgesiche e antipiretiche, a basse dosi impiegato come pomata in dolore muscoloscheletrico e OS in emicrania, dismenorrea e dolore post-op, mentre ad alte nel trattamento delle patologie infiammatorie croniche; moderatamente gastrolesivo
3) Ketorolac: grazie ad elevato potere analgesico, è FANS di ultima linea in terapia del dolore prima degli oppioidi; altamente gastrolesivo
Proprietà farmacologiche e indicazioni di derivati degli oxicam
Grazie a lunghissima emivita (50h), garantita dal ricircolo enteroepatico, indicati nel trattamento delle patologie infiammatorie croniche; ottime proprietà antinfiammatorie, analgesiche e antipiretiche, ma altamente gastrolesivi
Proprietà farmacologiche e indicazioni di nimesulide
Ottime proprietà antinfiammatorie e analgesiche e, grazie a maggiore affinità per COX2 rispetto a COX1, ha scarsa gastrolesività
A causa della possibilità di epatotossicità anche letale, controindicato l’uso per più di tre settimane consecutive e necessaria prescrizione
Proprietà farmacologiche e indicazioni di coxib
Inibitori selettivi di COX2, dunque privi di gastrolesività
Scarsamente impiegati a causa dell’aumentato rischio di eventi tromboembolici anche letali per via dello squilibrio in senso pro-trombotico a causa della mancata produzione di PGI2
Unici ancora in commercio sono celecoxib e etoricoxib, ma:
1) Prescrizione a dose minore possibile
2) Uso mai >3 settimane consecutive
3) Necessaria prescrizione
Proprietà farmacocinetiche del paracetamolo
Soggetto a effetto di primo passaggio epatico, con Cmax raggiunta in 30-60 minuti
Il paracetamolo è metabolizzato a livello epatico per il 50-70% per glucuronazione, per il 25-35% per solfatazione e per il 5-15% per ossidazione con CYP a NAPQI
Il NAPQI è un metabolita altamente epatotossico, ma generalmente è rapidamente glucuronato ed eliminato mediante le urine
In caso di sovradosaggio (10-15g, con LD50 di 20-25g), più frequente in bambini e anziani, si ha una saturazione delle vie metaboliche principali e un eccesso di produzione di NAPQI, che non riesce ad essere sufficientemente coniugato a glutatione, causando necrosi degli epatociti e morte per IE acuta
L’antidoto è N-acetilcisteina, che permette di rigenerare il glutatione e di smaltire il NAPQI in eccesso
Usi clinici del paracetamolo
Non propriamente considerato un FANS per lo scarso effetto antinfiammatorio
Buone proprietà antipiretiche e ottime proprietà analgesiche, oltre ad ottimo profilo di sicurezza
Largamente impiegato nelle terapia del dolore in quanto sinergizza con gli oppioidi:
1) Paracetamolo+codeina: Tachidol
2) Paracetamolo+ossicodone: Percocet
3) Paracetamolo+tramadolo: Kolibri
Esiste inoltre una formulazione in combinazione all’ibuprofene (Tachifene)
