I farmaci ipolipemizzanti Flashcards
Principi della terapia ipolipemizzante
La dislipidemia è un importante CVRF, siccome il tasso di CVD aumenta in modo lineare con l’aumento di colesterolemia
Il colesterolo proviene sia dalla dieta che dalla sintesi endogena
Il fegato sintetizza VLDL, che, dopo l’azione di LPL, divengono LPL, le quali vengono in parte captate con LDL-R e in parte si depositano nella parete dei vasi, dove possono essere captate con SR-B1
Il target ideale di LDL è <75, ma questo è generalmente raggiunto solo in pazienti post-AMI o con altri CVRF mediante una terapia farmacologica
Proprietà farmacocinetiche delle statine
Bassa biodisponibilità OS (tranne pitavastatina in cui è >60%), metabolismo epatico con:
1) CYP3A4: atorvastatina, lovastatina, simvastatina
2) CYP2C9: rosuvastatina, fluvastatina, pitavastatina
3) Non-CYP: pravastatina
Escrezione biliare ed emivita di 1-3h per statine a bassa intensità e di 14-19h per statine a media intensità
Meccanismo d’azione delle statine
Inibitori competitivi di HMG-CoA reduttasi, determinando una riduzione della sintesi endogena di colesterolo, a cui seguono aumento dell’espressione di LDL-R e maggiore reuptake di LDL dal torrente ematico
Le statine sono classificate in:
1) Bassa intensità: simvastatina, lovastatina, pitavastatina, fluvastatina
2) Media intensità: atorvastatina, rosuvastatina e dosaggi aumentati delle statine a bassa intensità
3) Alta intensità: dosaggi aumentati di atorvastatina e rosuvastatina
Indicazioni delle statine
First line treatment per il trattamento di ipercolesterolemia
Altamente efficaci, determinano un -27% AMI, -18% stroke e -15% all-cause mortality
Il 10% dei pazienti è non-responder
Effetti avversi ed interazioni delle statine
Sicure e ben tollerate, ma possono raramente dare epatotossicità o miotossicità, manifestata con crampi/dolori agli arti e aumento di CPK, ma generalmente risolta in 2 settimane
In casi rarissimi si può avere rabdomiolisi, anche fatale
Il tasso di ADR è dose-dipendente
A causa del metabolismo con CYP3A4 possono interagire con:
1) Inibitori delle proteasi: dare rosuvastatina, pravastatina o fluvastatina
2) Ciclosporina: dare rosuvastatina, pravastatina o fluvastatina
3) Gemfibrozil: dare pravastatina o fluvastatina
Proprietà farmacologiche e indicazioni di ezetimibe
Inibitore di NPC1L1, determinando una riduzione dell’uptake intestinale di colesterolo
Singolarmente non è molto efficace nel trattamento dell’ipercolesterolemia, ma sinergizza con statine (atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina) e acido bempedoico, permettendo di potenziare l’azione ipolipemizzante se necessario
Può dare steatorrea e diarrea
Proprietà farmacologiche e indicazioni di acido bempedoico
Profarmaco, attivato a livello epatico a bempedoil-CoA, che agisce da inibitore della citrato-liasi, riducendo la sintesi endogena di colesterolo
Elevatissimo legame alle proteine plasmatiche, metabolismo epatico per glucuronazione, escrezione prevalentemente biliare, emivita di 20h
Indicato sia singolarmente che in associazione a ezetimibe
Ben tollerato, ma può dare spasmi e dolori muscolari; in alcuni rari casi si hanno rottura del tendine d’Achille o del bicipite brachiale
Proprietà farmacologiche e indicazioni dei fibrati
Fenofibrato, bezafibrato e gemfibrozil sono agonisti di PPARα, determinando una riduzione di TG del 30-50% e un aumento di HDL del 2-20%, mentre l’effetto sulle LDL è di massimo 10%
Indicati in associazione a statine per la riduzione di LDL e TG
Possono dare nausea, vomito, calcolosi biliare e miotossicità (soprattutto gemfibrozil); l’associazione a statine aumenta la probabilità di miotossicità
Proprietà farmacologiche e indicazioni di lomitapide
Inibitore di MTP, trasportatore necessario per la sintesi di VLDL
Efficace nel trattamento di FH (riduzione LDL del 40%)
Ben tollerato, può dare diarrea, steatorrea, steatosi epatica e anomalie ai test di funzione epatica
Proprietà farmacologiche e indicazioni di mipomersen
Rna antisenso dato SC 1/settimana, complementare a mRna di ApoB100, a cui si accoppia producendo dsRna che viene degradato da Rnasi A
Può a volte accoppiarsi al gene di ApoB, formando una tripla elica che viene escissa e degradata
Permette di ridurre LDL fino al 40%, ma ha costo elevato e approvato solo da FDA
Può dare sintomi simil-influenzali, steatosi epatica ed epatotossicità
Proprietà farmacologiche e indicazioni di alirocumab ed evolocumab
mAB anti-PCSK9, proteina implicata nella degradazione di LDL-R reducendo il reuptake di LDL
Dati SC bisettimanalmente, ma impiego limitato per costo elevato
Proprietà farmacologiche e indicazioni di inclisiran
siRna anti-PCSK9
