I farmaci per la funzione emocoagulativa Flashcards
Farmacocinetica del warfarin
Piena biodisponibilità OS, elevatissimo legame alle proteine, metabolismo epatico con CYP2C9, emivita di 24-60h ed escrezione renale
Farmacodinamica del warfarin
Inibitori competitivi di VKORC1, allo scopo di portare INR a 2-3; l’insorgenza dell’effetto richiede 4-5 giorni, così come il ritorno di INR a livelli basali
Effetti avversi del warfarin
Legati alle numerose interazioni con farmaci e alimenti e alla elevata variabilità nella risposta interindividuale (polimorfismi di VKORC1 e CYP2C9 che possono determinare maggiore suscettibilità o resistenza al warfarin)
1) Emorragie: nella finestra terapeutica si verificano il 60% delle emorragie cerebrali e con INR >3 si hanno il 44% degli eventi emorragici totali
2) Trombosi: nella finestra terapeutica si possono verificare eventi trombotici, nonostante questi avvengano prevalentemente con INR <2 (46%), soprattutto dopo l’inizio della terapia a causa dei ridotti livelli di proC e proS, motivo per cui si associano spesso a eparine nei primi giorni
Proprietà di UFH
Somministrazione EV/SC ed eliminazione renale
Attivatore di AT, inducendo cambiamento conformazionale che permette ad essa di legare e inibire i siti attivi di FXa e FIIa (rapporto 1:1)
Possono dare HIT e aumento del rischio emorragico, che rende necessario misura del tempo di tromboplastina
Antidoto è protamina
Proprietà di LMWH
UFH depolimerizzata
Somministrazione SC ed eliminazione renale (controindicata se GFR <30)
Meccanismo d’azione analogo a UFH ma con inibizione di FXa e FIIa in rapporto 4:1
La minore inibizione della trombina riduce il rischio emorragico rispetto a UFH, ma la farmacocinetica più prevedibile non rende necessario monitoraggio periodico del tempo di tromboplastina
Inoltre, rischio molto minore di dare HIT
Utilizzata nella profilassi del tromboembolismo venoso (es. DVT, PTE) e durante PCI
Proprietà di fondaparinux
Pentasaccaride di UFH, corrispondente alla zona in grado di attivare AT in modo da inibire FXa
La mancata inibizione di FII riduce il rischio emorragico rispetto a LMWH
Proprietà di rivaroxaban
Inibitore competitivo di FXa
Alta biodisponibilità OS, elevato legame alle proteine, emivita di 5-9h, metabolismo epatico con CYP3A4 ed escrezione renale
Può essere dato con monodose giornaliera grazie al rapido assorbimento e all’azione persistente (maggiore AUC)
Controindicato se GFR <30
Antidoto è andexanet
Proprietà di apixaban
Inibitore competitivo di FXa
Discreta biodisponibilità OS, elevato legame alle proteine, emivita di 8-15h, metabolismo epatico con CYP3A4 ed escrezione prevalentemente biliare
Antidoto è andexanet
Proprietà di edoxaban
Inibitore competitivo di FXa
Buona biodisponibilità OS, discreto legame alle proteine, emivita di 12h, metabolismo epatico con CYP3A4 ed escrezione prevalentemente biliare
Elevato volume di distribuzione (>300), con adipe che agisce da reservoir e determina rilascio lento e prolungato nella giornata, minimizzando fluttuazioni plasmatiche
Proprietà di dabigatran
Profarmaco, inibitore competitivo di FIIa
Scarsissima biodisponibilità OS (6-7%), discreto legame alle proteine, emivita di 16h, metabolismo epatico con coniugazione ed escrezione prevalentemente renale
La sua forma attiva è l’unico DOAC a non essere substrato di Pgp
Controindicato se GFR <15
DOAC non di prima linea per via del maggior rischio emorragico
Antidoto è idarucizumab
Proprietà di ASA
Rapido assorbimento OS, con effetto in 30 minuti e breve emivita
Unico FANS ad essere inibitore irreversibile di COX
Comune ipersensibilità (5%) e altamente gastrolesivo, dunque in cronico richiede l’associazione a PPI
Proprietà di clopidogrel
Antagonista competitivo irreversibile di P2Y12 di seconda generazione
Profarmaco, richiede una doppia modifica da parte di CYP2C19 e CYP2C9 e risente dunque dei polimorfismi di questo enzima
Effetto in 2-6h, emivita di 30-60 minuti e durata d’effetto di 3-10 giorni
Tienopiridina a minor rischio emorragico
Proprietà di prasugrel
Antagonista competitivo irreversibile di P2Y12 di seconda generazione
Profarmaco, modificato prima da carbossilesterasi e poi principalmente da CYP3A4 (ma anche CYP2C9 e CYP2C19)
Effetto in 30 minuti, emivita di 30-60 minuti e durata d’effetto di 7-10 giorni
Inibitore più potente di P2Y12 e dunque a maggior rischio emorragico
Proprietà di ticagrelor
Antagonista non-competitivo di P2Y12
Farmaco attivo, con effetto in 30 minuti, emivita di 12h e durata d’effetto di 3-5 giorni
Richiede doppia dose giornaliera per via di un legame più effimero a P2Y12, motivo per cui ha potenza leggermente inferiore a clopidogrel
Proprietà di cangrelor
Antagonista competitivo di P2Y12
Dato EV, effetto in 2 minuti, emivita di 5-10 minuti e durata d’effetto di 1-2h
Indicato se necessaria insorgenza rapida d’effetto e mancanza di tempo per attendere effetto dose di carico di altre tienopiridine
Proprietà di vorapaxar
Antagonista competitivo di PAR-1 ad elevatissima affinità ed emivita (160-320h)
Trova impiego in alcuni casi nella DAPT e nella profilassi di PAO
Controindicazione assoluta in caso di ictus emorragico pregresso
Proprietà di dipiridamolo
Azione pleiotropica:
1) Inibitore di PDE: aumento del cAMP all’interno delle piastrine, determinando una riduzione del calcio al loro interno e dunque del clotting, e fibrocellule, determinando vasodilatazione
2) Inibitore dei recettori dell’ADP
3) Inibizione reuptake adenosina: stimolo alla vasodilatazione
Indicato in prevenzione ischemia cerebrovascolare insieme a ASA
Antidoto è teofillina perché inibisce recettori di adenosina
Proprietà di abciximab
Antagonista di gpIIb/IIIa, somministrato EV durante PCI
Elevatissimo rischio emorragico
Proprietà dei fibani
Antagonisti competitivi reversibili di gpIIb/IIIa, somministrati EV in bolo ad infusione lenta durante PCI, ma associati ad aumentata mortalità in seguito al distacco del farmaco dal recettore
Proprietà di SK
Prodotto batterico, che agisce attivando il plasminogeno a plasmina, in modo non selettivo sia su plasminogeno legato a fibrina che libero
Utilizzo sospeso per via di ipofibronogenemia e della possibilità di innescare reazioni immunitarie
Proprietà di alteplase
tPA ricombinante, somministrato in bolo seguito da infusione lenta
Agisce prevalentemente sul plasminogeno legato alla fibrina
Proprietà di reteplase
tPA ricombinante, somministrato in due boli a distanza di mezz’ora
Ha maggior rischio emorragico ed emivita di alteplase
Proprietà di tenecteplase
tPA ricombinante, somministrato in bolo unico con dose dipendente da peso ed età (dimezzato in over-75)
Attualmente gold standard per fibrinolisi grazie a maggiore durata d’azione e azione selettiva su plasminogeno legato a fibrina
Proprietà degli antifibrinolitici
Acido tranexamico e acido aminocaproico sono anologhi di Lys, che riducono l’attivazione del plasminogeno legandosi a cinque siti di legame per Lys sul plasminogeno stesso
Acido tranexamico è più potente, ha maggiore durata d’azione e penetrazione centrale
Interazioni di warfarin
1) Aumentato effetto
- Polimorfismi poor di CYP2C9
- Inibitori di CYP2C9 (es. VPH)
- Spiazzamento (es. ASA, furosemide)
- Ipertiroidismo (aumento turnover di fattori della coagulazione)
- Cefalosporine (killing batteri responsabili produzione vitamina K)
2) Ridotto effetto
- Polimorfismi ultrarapid di CYP2C9 e di VKORC1
- Induttori di CYP2C9 (es. PHT, rifamicine)
- Cibi contenenti vitamina K (es. verdura a foglia verde)
- Colestiramina
- Ipotiroidismo (riduzione del turnover di fattori della coagulazione)
- Terapia estroprogestinica (aumentata sintesi fattori della coagulazione)
Trattamento intossicazione da warfarin
1) Vitamina K (antidoto)
2) Somministrazione di plasma contenente fattori della coagulazione
