La chemioterapia oncologica Flashcards
Patogenesi e fisiopatologia di un tumore
L’oncogenesi è dovuta a mutazioni genetiche acquisite o congenite che determinano un’alterazione del ciclo cellulare in senso pro-replicativo
Tali mutazioni possono interessare protooncogeni (GoF) o oncosoppressori (LoF)
A seguito di queste mutazioni iniziali, si verificano ulteriori mutazioni che danno al tumore capacità invasive, metastatiche e neoangiogeniche
L’elevato tasso di mutazione accoppiato a perdita del proofreading determina una sempre maggiore mutagenicità e eterogeneità che rendono sempre più difficile eradicare il tumore a causa dello sviluppo di resistenze e recidive
Triangolo paziente-tumore-CT
1) Paziente-tumore: il tumore causa la malattia e il paziente agisce contro il tumore mediante il SI
2) Paziente-CT: il CT si diffonde nell’ospite e determina tossicità, tanto minore quanto è maggiore la sua specificità
3) CT-tumore: il CT determina tossicità contro il tumore, ma il tumore può sviluppare resistenza nei suoi confronti
Tipologie di CT
1) Adiuvante: data dopo l’intervento chirurgico per prevenire recidive; preferita in tumori localmente avanzati e, in associazione a RT e/o chirurgia, in stadi avanzati
2) Neoadiuvante: data prima di intervento, anche in associazione a RT, per rendere operabile il tumore; preferita in stadi precoci
3) Curativa: applicazione limitata generalmente all’ambito oncoematologico
4) Ormonoterapia: CT adiuvante basata su modulatori recettoriali per il trattamento di certi tipi di BCa, PCa e carcinomi endometriale e tiroidei
5) Locoregionale: iniezione/infusione localizzata del farmaco, sia com CT adiuvante che neoadiuvante, impiegata in alcuni tumori addominali
Tossicità da chemioterapici
CT determinano tossicità arigenerativa intrinseca al farmaco, soprattutto a livello di:
1) Emopoiesi: sempre necessario emocromo prima di CT; si possono avere leucopenia, anemia e piastrinopenia che possono anche portare a sospensione
2) TGI: stomatiti, enteriti, coliti, nausea e vomito; il vomito è dovuto a morte di CE che secernendo 5HT inibiscono CTZ ed è contrastato con setroni EV 30 min. prima
3) Cute e annessi: fragilità cutanea, alopecia e dermatiti
4) Gonadi: amenorrea e azoospermia generalmente reversibili al termine del trattamento
Meccanismi di resistenza o inefficacia di CT
1) Farmacologici: scarso assorbimento, dose insufficiente e ridotta concentrazione nel sito target (santuari farmacologici)
2) Fisiologico: grosso volume tumorale, che causa scarsa penetrazione di CT per via di aree necrotiche e ipoperfuse
3) Chemioresistenza: può essere intrinseca, legata al fenotipo tumorale, o acquisita, legata ad esempio a produzione di MRP (ABC per estrusione soprattutto di CT di origine naturale) o a mutazione di topoisomerasi II
Tipologia di azione e classi di CT citotossici
Possono avere azione:
1) CCS: includono gli antimetaboliti, attivi in fase S, e i derivati delle piante, attivi in fase M, e hanno massima efficacia nei tumori ematologici
2) NCCS: includono gli AB citotossici e gli alchilanti e hanno massima efficacia nei tumori solidi, specie se a bassa frazione di crescita
Proprietà farmacologiche e indicazioni degli alchilanti
Suddivisi in:
1) Mostarde azotate (es. CyC): a basse dosi come immunosoppressori; possono dare cistiti emorragiche e immunosoppressione e richiedono il monitoraggio di conta Ly e funzione epatica
2) Nitrosuree (es. carmustina): in tumori cerebrali grazie all’elevata lipofilia; danno forte immunosoppressione
3) Derivati del platino (es. cisplatino): in BCa e tumori di testicolo, polmone, vescica, ovaie e HNC; sono nefrotossici
Possono determinare blocco replicativo per ingombro sterico, alterata espressione genetica, frammentazione di Dna, formazione di ponti interstrand e crosslinking tra Dna e proteine
Proprietà farmacologiche e indicazioni di antimetaboliti dei folati
MTX è inibitore competitivo di DHFR e timidilato sintasi
Impiegato in tumori ematologici e a basse dosi come immunosoppressore
Può dare nefrotossicità
Proprietà farmacologiche e indicazioni di antimetaboliti delle basi azotate
Includono AraC, 5-FU e GEM
Sono principalmente analoghi di pirimidine, ma esistono anche analoghi di purine
Impiegati in tumori ematopoietici
Proprietà farmacologiche e indicazioni di AB citotossici
Includono daunorubicina, doxorubicina e bleomicina
Sono inibitori della sintesi di Dna e Rna e della topoisomerasi II
Le antracicline sono largamente impiegate ma danno cardiotossicità
Proprietà farmacologiche e indicazioni dei CT derivati delle pianti
Suddivisi in:
1) Taxani (es. paclitaxel): stabilizzanti del fuso mitotico, impedendo la divisione cellulare
2) Derivati della vinca (es. vincristina, vinblastina): inibitori della formazione del fuso mitotico; danno neurotossicità
Impiegati in tumori ematologici
Principali protocolli chemioterapici
Vengono generalmente scelti protocolli combinati per ridurre le dosi dei singoli CT e ridurne la tossicità
Tra i principali protocolli si hanno:
1) CHOP: CyC, doxorubicina, vincristina e prednisone; impiegato in NHL
2) ABVD: doxorubicina, bleomicina, vincristina e dacarbazina; impiegato in HL
3) CAF: CyC, doxorubicina e 5-FU; impiegato in BCa
Principali farmaci impiegati in CT ormonale
1) GCs: sono impiegati prednisone/prednisolone per azione antitumorale su leucemie e linfomi, effetto anticachettico e riduzione di infiammazione dovuta a tumore e CT
2) Antiormoni: includono analoghi di GnRH, analoghi di SS, antiandrogeni, antiestrogeni e progestinici
Principi delle small molecules
TKIs che stanno conoscendo sempre maggiore impiego per costi ridotti rispetto a mAB
Il primo sviluppato è imatinib, che inibisce la proteina chimerica di fusione BCR-Abl presente in CML Ph+
Principali mAB impiegati in ambito oncologico e meccanismo d’azione
I mAB permettono citotossicità complemento e AB-mediata, permettendo fagocitosi e apoptosi della cellula tumorale
1) Rituximab: anti-CD20 impiegato in associazione a CT in alcuni linfomi
2) Trastuzumab: anti-HER2 impiegato in associazione a CT in BCa e carcinoma gastrico HER2+
3) Bevacizumab: anti-VEGF, in grado di contrastare le neoangiogenesi e dunque la crescita tumorale
