Hemato: proliferações e hemoterapia

Question 1

MIELOPROLIFERATIVAS

Síndromes mieloproliferativas: exemplos, etiologia e fisiopatologia

Answer 1

• Noção geral: mutações genéticas em precursores mieloides, causando a proliferação de uma linhagem mieloide (eritroide = PV; megacariocítica = TE ou MF; granulocítica = LMC), que caracteriza uma neoplasia hematológica maligna

Leucemia mieloide crônica:
- Cromossomo philadelfia (translocação 9,22), formando o gene BCR/ABL, que transcreve uma tirosina quinase (BCR::ABL1)
- A mutação gera proliferação de granulócitos (neutrófilos e seus precursores, eosinófilos e basófilos)

Policitemia vera:
- Mutação de JAK2, CALR ou MPL
- A mutação gera proliferação de eritrócitos

Trombocitemia essencial:
- Mutação de JAK2, CALR ou MPL
- A mutação gera proliferação de megacariócitos

Mielofibrose primária:
- Mutação de JAK2, CALR ou MPL
- A mutação gera proliferação de megacariócitos, gerando uma reação de fibrose medular

[LMC é philadelphia (+) / PV, TE e MF são philadelphia (-)]

Question 2

LMC

Etiologia e fisiopatologia, clínica e diagnóstico

Answer 2

Etiologia e fisiopatologia:
- Translocação 9;22 (cromossomo Philadelphia), que transcreve a proteína BCR::ABL1 (uma tirosina quinase), culminando na proliferação de precursores mieloides da linhagem granulocítica
~ Philadelphia não é patognomônico de LMC, podendo ocorrer em LLA

Clínica:
- Febre, sudorese noturna, emagrecimento
- Esplenomegalia
- Leucocitose (~ 80.000) com neutrofilia e desvio à esquerda (bastonetes > metamielócitos > mielócitos > promielócitos), basófilos e granulócitos

Confirmação diagnóstica:
- Pesquisa do cromossomo Philadelphia por cariótipo ou FISH
- Pesquisa da proteína BCR::ABL1 por PCR
- Biópsia de MO descartando LMA

Question 3

LMC

Fases da doença e tratamento

Answer 3

Fases:
- Fase crônica
- Fase de aceleração
- Crise blástica
~ À medida que a doença avança, os clones neoplásicos sofrem mutações secundárias, podendo evoluir para LMA

Tratamento:
- Inibidores da tirosina quinase: 1a geração = imatinibe (doença inicial) // 2a geração = dasatinibe, nilotinibe (doença avançada)
- TMO: se doença avançada OU intolerância aos TKI

Question 4

PV

Etiologia e fisiopatologia e clínica da PV

Answer 4

Etiologia e fisiopatologia:
- Mutação JAK2, CALR ou MPL, culminando na proliferação de precursores mieloides de todas as linhagens (panmielose), com predomínio eritroide

Clínica:
- Cefaleia, tontura, turvação visual, pletora facial, eritromelalgia (sensação de queimação em mãos e pés) e prurido aquogênico (após tomar banho)
- Tromboembolismo
- Hb > 16 em mulheres e 16,5 em homens

Question 5

PV

Diagnóstico e tratamento da PV e diagnósticos diferenciais

Answer 5

Confirmação diagnóstica:
- Hb > 16 em mulheres e 16,5 em homens
- Biópsia de MO com hiperproliferação de todas as linhagens mieloides (panmielose)
- Dosagem de EPO reduzida OU pesquisa da mutação JAK2

Tratamento:
- AAS 50-100 mg/d profilático
- Primeira linha: flebotomias regulares
- Segunda linha: hidroxiureia
~ Alvo: Ht < 42 em mulheres e < 45 em homens

Diagnósticos diferenciais:
- Hiperglobulia secundária:
~ Desidratação
~ Hipoxemia crônica (DPOC)
~ Tumor produtor de EPO (CA renal)
~ Uso de esteroides anabolizantes

Question 6

TE

Etiologia e fisiopatologia, clínica e diagnóstico da TE

Answer 6

Etiologia e fisiopatologia:
- Mutação JAK2, CALR ou MPL, culminando na proliferação de precursores mieloides da linhagem megacariocítica

Clínica:
- Tromboembolismo
- Hemorragia
- PLQT > 450.000

Confirmação diagnóstica:
- PLQT > 450.000
- Biópsia de MO com proliferação de megacariócitos
- Pesquisa das mutações JAK2, CALR ou MPL
- Exclusão de outras síndromes mieloproliferativas (LMC, PV, MF), de SMD, de LMA e de trombocitose reacional

Question 7

TE

Diagnósticos diferenciais, tratamento e condição hematológica associada à TE

Answer 7

Diagnósticos diferenciais:
- Trombocitose reacional:
~ Infecção viral ou bacteriana
~ Autoimunidade e doenças inflamatórias
~ Neoplasias
~ Anemia ferropriva

Tratamento:
- AAS 50-100 mg/d profilático (uso cauteloso em pacientes com DvW)
- Se quadro moderado/grave: hidroxiureia

Condição frequentemente associada:
- Doença de von Willebrand (o FvW é consumido pelo número excessivo de plaquetas): deve ser suspeitada e ativamente investigada se:
~ clínica de sangramento
~ PLQT > 1.000.000

Question 8

MFP

Etiologia e fisiopatologia, clínica e diagnóstico da mielofibrose primária

Answer 8

Etiologia e fisiopatologia:
- Mutação JAK2, CALR ou MPL, culminando na proliferação de precursores mieloides da linhagem megacariocítica, os quais passam a secretar um fator de crescimento que estimula a proliferação e ativação dos fibroblastos, causando fibrose da MO

Clínica:
- Idosos > 60 anos
- Febre, sudorese noturna, emagrecimento
- Anemia (plaquetopenia e leucocitose são variáveis)
- Hematopoiese extramedular → esplenomegalia intensa, dacriócitos, promielócitos e mielócitos em sangue periférico
- Reação leucoeritroblástica –> leucocitose com desvio à esquerda + eritroblastos em sangue periférico

Confirmação diagnóstica:
- Biópsia de MO com fibrose medular e proliferação de megacariócitos
- Pesquisa da mutação JAK2, CALR ou MPL
- Exclusão de outras síndromes mieloproliferativas (LMC, PV, TE), neoplasia mielodisplásica e causas secundárias de mielofibrose
- Todos os acima + 2 critérios menores: anemia, esplenomegalia, reação leucoeritroblástica e aumento de LDH

Question 9

MFP

Tratamento e evolução da mielofibrose primária e causas secundárias de mielofibrose que devem ser excluídas

Answer 9

Tratamento:
~ Curativo é apenas o TMO (indicado para a minoria dos pacientes), o restante é paliativo com controle dos sintomas/complicações
- Talidomida 50 mg/d
- Prednisona 0,5 mg/d
- Eritropoietina
- Doença grave: ruxolitinibe (inibidor JAK)

Evolução:
- Doença de pior prognóstico dentre as NMPs - evolui para hipertensão portal, insuficiência cardíaca, falência medular ou LMA

Causas secundárias de mielofibrose:
- Neoplasias hematológicas (leucemias, linfomas, mieloma múltiplo, mielodisplasia) e não hematológicas
- LES
- HIV
- Tuberculose

Question 10

HEMÁCIAS

Informações e doses do CH e principais indicações

Answer 10

Informações e doses:
- Cada bolsa = 250 mL
- Dose = cada bolsa eleva em 1 Hb
- Infusão de 1-4h (mínimo e máximo)

Indicações:
- Anemia com sintomas graves (hipotensão, taquicardia não responsiva a volume, dispneia, precordialgia)
- Anemia crônica com Hb < 5
- Paciente crítico com Hb < 7
- Paciente crítico coronariopata com Hb < 9
- Cirurgia de grande porte com Hb < 10

Question 11

PLAQUETAS

Informações e doses do CP, principais indicações e situações especiais

Answer 11

Informações e doses:
- Pool de plaquetas = 50-60 mL (vários doadores) –> 1 pool a cada 10 kg
- Aférese de plaquetas = 300 mL (doador único pelo processo de plaquetaférese)

Indicações:
- Sem sangramento E PLQT < 10k OU < 20k com febre / petéquias
- Com sangramento E PLQT < 50k
- Pré-procedimentos (líquor, PVC, cirurgias) E PLQT < 50k (paracentese não entra!)
- Pré-cirurgia oftalmológica ou neurocirurgia E PLQT < 100k

Especiais:
- PTI: apenas em sangramento com risco de vida
- PTT / SHU / HIT: contraindicada!

Question 12

PFC e crioprecipitado

Principais indicações

Answer 12

Indicações de PFC:
- Sangramento/preparo pré-procedimento E RNI e/ou TTPa alargados (RNI >= 1,5 / TTPa >= 1,5x)
- Dose: 10-20 mL/kg

Indicações de crioprecipitado:
- Sangramento E hipofibrinogenemia
- Sangramento E deficiência de fator VIII
- LMA promielocítica com fibrinogênio < 100-150
- Dose: 1 bolsa a cada 10 kg

Question 13

PROCESSAMENTO

Tipos de processamento dos hemocomponentes e suas indicações

Answer 13

Desleucocitação:
- Remoção dos leucócitos
- Regime de transfusão crônica (evitar formação de HLAs, o que poderia causar refratariedade à transfusão de PLQTs E maior risco de RFNH E rejeição à TMO)
- Antecedente de reação febril não hemolítica (que é mediada pela destruição dos leucócitos presentes na bolsa)

Irradiação:
- Inativação dos linfócitos para evitar a doença enxerto vs hospedeiro transfusional - reação ocorre 30 dias após transfusão, com elevada mortalidade
- Transplante de MO ou órgão sólido
- Quimioterapia
- Imunodeficiência
- Doador familiar

Lavagem:
- Remoção das proteínas imunogênicas
- Antecedente de reação anafilática à transfusão
- Deficiência de IgA

CH fenotipado:
- Seleção de hemácias compatíveis nos principais grupos sanguíneos imunogênicos
- Regime de transfusão crônica (evitar reações hemolíticas futuras)

Question 14

REAÇÕES TRANSFUSIONAIS

Reação febril não hemolítica, reação hemolítica e contaminação bacteriana

Answer 14

• Todas cursam com febre, de modo que é preciso interromper a transfusão e colher exames

RFNH:
- Citocinas e marcadores inflamatórios acumuladas no hemocomponente durante o tempo em que ficou armazenado + reação entre anticorpos do receptor e leucócitos do hemocomponente, com liberação de citocinas
- Febre, náusea, mal estar

RH:
- Febre, dor abdominal, hemoglobinúria, instabilidade hemodinâmica
- Provas de hemólise aumentadas

CB:
- Mais comum no CP - maior temperatura de armazenamento (22 C)
- Febre, instabilidade hemodinâmica
- Hemocultura e cultura de bolsa positivas

Question 15

REAÇÕES TRANSFUSIONAIS

TACO e TRALI

Answer 15

TACO:
- IC secundária à sobrecarga volêmica da transfusão
- EAP, turgência jugular, edema MMII
- Cardiomegalia ao RX, disfunção diastólica no ecocardio, BNP aumentado
- Idosos, cardiopatas, após transfusão de muitos concentrados

TRALI:
- Edema pulmonar inflamatório em até 6h após início da transfusão (parecido com SARA)
- IRespA não explicada por sobrecarga volêmica
- O doador do hemocomponente não poderá mais doar!

Question 16

REAÇÕES TRANSFUSIONAIS

Conduta frente às reações transfusionais

Answer 16

Sempre:
- Interromper a transfusão
- Checar etiquetas da bolsa e do paciente
- Entrar em contato com banco de sangue e notificar
- Manter acesso venoso com hidratação
- Se febre: colher hemoculturas e cultura do hemocomponente + provas de hemólise
- Se sintomas alérgicos: difenidramina (leve) até adrenalina IM (anafilaxia)
- Registrar a ocorrência e a conduta

Única situação que permite o reinício da transfusão com o mesmo concentrado:
- Reação alérgica leve
- Nas demais, deve-se iniciar outro concentrado e com as condutas referentes à reação (ex: se hemolítica = fenotipado; se TRALI = excluir o doador)

Question 17

MIELOMA

Etiologia e fisiopatologia e clínica

Answer 17

Etiologia e fisiopatologia:
- Proliferação neoplásica de um clone de plasmócitos na MO ou fora dela, levando à produção de gamaglobulina monoclonal

Clínica:
- A proliferação de plasmócitos no interior da MO estimula a atividade osteoclástica e inibe a osteoblástica –> hipercalcemia e lesões osteolíticas
- A proliferação de plasmócitos no interior da MO compromete a eritropoiese –> anemia
- A hipercalcemia e a obstrução dos túbulos renais pela deposição de gamaglobulinas causa insuficiência renal –> nefropatia por cilindros

[CRAB = hiperCalcemia / insuficiência Renal / Anemia / Bone (lesões osteolíticas)]

Question 18

MIELOMA

Diagnóstico e tratamento

Answer 18

Confirmação diagnóstica:
- Eletroforese de proteínas (séricas e urinárias): pico monoclonal na banda gama
~ A EFP é pouco sensível, devendo ser complementada, em casos de suspeita de MM, com imunofixação e dosagem de cadeias leves livres
- Mielograma e biópsia de MO: >= 10% plasmócitos anômalos
- Sintomas CRAB presentes: dosagem de cálcio e albumina, Cr e U, hemograma e RX inventário ósseo / TC / PET-CT (as lesões ósseas não são identificadas na cintilografia óssea!)

Tratamento:
- Quimioterapia
- Transplante autólogo de MO (não indicado para todos)

Question 19

USMG

Etiologia e fisiopatologia, diagnóstico e tratamento da gamopatia monoclonal de significado indeterminado

Answer 19

Etiologia e fisiopatologia:
- Lesão precursora do mieloma, em que há proliferação de plasmócitos e produção de globulina monoclonal, porém em quantidade insuficiente para caracterizar um MM

Diagnóstico:
- EFP com pico monoclonal < 3
- Mielograma e biópsia de MO com < 10% de plasmócitos anômalos
- Ausência de sintomas CRAB

Tratamento:
- Não há indicação de tratamento, apenas acompanhamento para ver se evolui para MM
~ Acompanhamento anual com EFPS +/- dosagem de cadeias leves livres E exames CRAB (cálcio, ureia, creatinina, hemograma e RX inventário ósseo)

Question 20

LLC

Etiologia e fisiopatologia, clínica e diagnóstico

Answer 20

Etiologia e fisiopatologia:
- Proliferação de linfócitos maduros neoplásicos na medula óssea, os quais podem ganhar a circulação e invadir órgãos linfoides

Clínica:
- Febre, sudorese noturna, emagrecimento
- Esplenomegalia e linfonodomegalia
- Anemia e plaquetopenia com leucocitose às custas de linfocitose

Diagnóstico:
- Linfócitos B clonais > 5.000 em sangue periférico
- Imunofenotipagem por citometria de fluxo de sangue periférico: clone neoplásico de linfócitos, identificados pela presença de marcadores específicos (CD5, 19, 23 positivos / CD79Bb e FMC7 negativos)
- Citogenética (alterações cromossômicas no cariótipo) e pesquisa molecular (mutações genéticas pontuais)
~ O diagnóstico pode ser feito apenas com sangue periférico!

Question 21

LLC

Complicações, estadiamento e indicações de tratamento

Answer 21

Complicações:
- Imunossupressão e risco aumento de infecções (os linfócitos neoplásicos são disfuncionais)
- Citopenias autoimunes (AHAI e PTI)

Estadiamento:
- Classificação de Rai
- Classificação de Binet

Tratamento:
- Citopenias autoimunes refratárias ao corticoide ou falência medular (Hb < 10 / PLQ < 100k)
- Esplenomegalia > 6 cm e/ou linfonodomegalias > 10 cm sintomáticas
- Sintomas expressivos (febre, emagrecimento, sudorese)

Question 22

LEUCEMIAS E LINFOMAS

Classificações e divisões

Answer 22

Mieloide e linfoide:
- Mieloide: proliferação de células da linhagem mieloide no interior da MO
- Linfoide: proliferação de células da linhagem linfoide no interior da MO

Aguda e crônica:
- Aguda: proliferação de células imaturas (blastos linfoides ou mieloides)
- Crônica: proliferação de células maduras (neutrófilos, bastonetes, metamielócitos / linfócitos)

Linfoma:
- Proliferação de células da linhagem linfoide em linfonodos e baço (fora da MO)

Question 23

LLA

Etiologia e fisiopatologia, clínica e diagnóstico

Answer 23

Etiologia e fisiopatologia:
- Proliferação de células linfoides imaturas no interior da MO, prejudicando a produção das demais linhagens hematopoiéticas e podendo infiltrar em tecidos como linfonodos, baço, testículos e SNC

Clínica:
- Doença típica de criança, com pior prognóstico quando ocorre em adultos
- Febre, dor óssea, linfonodomegalia e esplenomegalia
- Anemia e plaquetopenia
- Leucocitose com blastos ou pancitopenia

Confirmação diagnóstica:
- Biópsia de MO com >= 20% blastos
- Imunofenotipagem por citometria de fluxo confirmando blastos de linhagem linfoide (linfócitos B = CD19, 20 e 22 // linfócitos T = CD 3, 4, 7 e 8)
- Citogenética (alterações cromossômicas no cariótipo) e pesquisa molecular (mutações genéticas pontuais)

~ A LLA tipo B é mais frequente e de melhor prognóstico
~ A LLA tipo T é rara e de pior prognóstico

Question 24

LMA

Etiologia e fisiopatologia, clínica e diagnóstico

Answer 24

Etiologia e fisiopatologia:
- Bloqueio da maturação + proliferação desordenada de células mieloides imaturas no interior da MO, prejudicando a produção das demais linhagens hematopoiéticas

Clínica:
- Doença típica de idosos (65-70 anos)
- Anemia e plaquetopenia
- Leucocitose com blastos ou pancitopenia

Confirmação diagnóstica:
- Mielograma e biópsia de MO com >= 20% de blastos
- Imunofenotipagem por citometria de fluxo confirmando blastos de linhagem mieloide (MPO, CD 13 e 33)
- Citogenética (alterações cromossômicas) e pesquisa molecular (mutações pontuais com cariótipo normal)
~ Bastonetes de Auer no mielograma é muito sugestivo de LMA!

Question 25

LMA PROMIELOCÍTICA/M3

Etiologia e fisiopatologia, clínica/complicação e tratamento

Answer 25

Etiologia e fisiopatologia:
- Translocação 15;17 com formação da proteína de junção PML-RARa, culminando na proliferação de células imaturas mieloides, mais especificamente sob a forma de promielócitos

Clínica:
- Anemia com plaquetopenia
- Leucocitose com blastos ou pancitopenia
- Eventos hemorrágicos graves e CIVD

Tratamento:
- Na mínima suspeita de LMA promielocítica/M3, mesmo antes da confirmação por estudo medular e citogenética, deve ser administrado, com urgência, ATRA + suporte transfusional de plaquetas (se < 30.000) e PFC/crioprecipitado (se fibrinogênio < 150)
~ ATRA é um inibidor da PML-RARa → tratamento revolucionário da hematologia, pois até então a maioria dos pacientes morriam rapidamente por CIVD

Question 26

LINFOMAS

Etiologia e fisiopatologia, clínica, diagnóstico, estadiamento e subtipos

Answer 26

Etiologia e fisiopatologia:
- Proliferação de linfócitos neoplásicos nos linfonodos e baço (fora da MO)

Clínica:
- Sintomas B: Febre, sudorese noturna, emagrecimento
- Linfonodomegalia e esplenomegalia
- Massa mediastinal
- Dor linfonodal após ingestão de álcool (Hodgkin)

Diagnóstico:
- Biópsia excisional do linfonodo (PAAF não deve ser usada!)

Estadiamento:
- PET-CT
- Sintomas B

Subtipos:
- Hodgkin: histopatologia caracterizada por células de Reed-Sternberg (olhos de coruja)
-> clássico (representante = esclerose nodular)
-> predominância linfocítica
- Não Hodgkin
-> indolente (representante = folicular)
-> agressivo (representante = difuso de grandes células B)
-> muito agressivo (representante = Burkitt)

Question 27

LINFONODOMEGALIA

Causas e investigação de linfonodomegalia localizada

Answer 27

• Lesão na área de drenagem do linfonodo:
  ~ Infecção (ISTs = inguinal / ORL = cervicais e submandibulares) e vacinação
  ~ Neoplasia
  ~ Prótese
• Tuberculose
• Linfonodomegalia localizada sem sinais de malignidade –> é permitido aguardar 4 sem para resolução espontânea antes de investigar

[anamnese e exame físico detalhado da região drenada]

Question 28

LINFONODOMEGALIA

Causas e investigação de linfonodomegalia generalizada

Answer 28

MIAMI:
- Malignidades: linfomas e leucemias
~ Características de malignidade: > 2,25 cm / > 4 sem / pétreo, aderido, indolor / supraclavicular, epitroclear
~ Se suspeito = biópsia excisional (não PAAF)
- Infecção: mono-like (EBV, CMV, toxo), HIV, sífilis, tuberculose, PBmicose
- Autoimunidade: LES e Sjogren
- Miscelânia: sarcoidose
- Iatrogenia: medicamentos (fenitoína, alopurinol)

Investigação:
- HMG e esfregaço de SP
- TC pescoço, tórax, abdome e pelve (pelo menos RX tórax): massa mediastinal e outras linfonodomegalias internas, esplenomegalia
- Sorologias, FAN, complemento
- Se suspeita: laboratoriais de lise tumoral

Question 29

PRÉ-TRANSFUSÃO

Testes pré-transfusionais de CH

Answer 29

1) Determinação do grupo ABO e Rh do receptor
2) Pesquisa de anticorpos irregulares (PAI)
~ Anticorpos contra antígenos eritrocitários decorrentes de exposicões prévias, que aumentam o risco de reação hemolítica
3) Prova cruzada maior
~ Mistura do sangue do receptor + doador possível em um recipiente externo e observa se há aglutinação

Question 30

AMILOIDOSE

Etiologia e fisiopatologia, clínica e diagnóstico

Answer 30

Etiologia e fisiopatologia:
- Produção excessiva e deposição de proteínas amiloides nos tecidos (proteínas insolúveis anômalas)
- Primária (AL): proliferação de plasmócitos na MO (configurando ou não mieloma múltiplo)
- Secundária (AA): doenças inflamatórias crônicas

Clínica:
- Miocardiopatia restritiva (EcoTT com hiperrefringência de septo, apical sparring / ECG com sinais de sobrecarga mas baixa amplitude)
- Nefropatia - síndrome nefrótica
- Hepatomegalia com elevação de transaminases
- Neuropatia periférica com espessamento de nervos
- Linfonodomegalia
- Macroglossia e púrpura periorbitária

Diagnóstico:
- EFPSE com pico monoclonal (M-spike)
- Biópsia do tecido afetado (rim, fígado, gordura abdominal) - proteínas birrefringentes na coloração vermelho-congo
- BMO - não para fazer o diagnóstico de amiloidose, mas para investigação associação com MM!