HC 4.4: Epigenetica en kanker Flashcards
MDS:
- Myelodysplastisch syndroom
- klonale ziekte van de hemopoietische stamcel
- cytopenie in 1 of meer cellijnen, eventueel met dysplastische kenmerken, maximaal 20% blasten
- bij meer dan 20% blasten spreek je van AML
- bij minder dan 20% en bepaalde karakteristieken spreek je van MDS
- vaak ineffectieve hematopoiese
- als je lang genoeg wacht, kan MDS overgaan in AML
bij welke groep in de populatie komt MDS vooral voor?
ouderen
wat is epigenetica?
gaat over het mechanisme wat er voor zorgt dat genen aan of uit staan.
we hebben 23 chromosomen, met in totaal ongeveer 20.000 genen. en die genen kunnen aan of uit staan.
elke cel in het lichaam heeft dezelfde 20.000 genen. maar het verschilt per cel/celtype welke genen aan staan en welke uit staan.
de combinatie van genen die aanstaan in een cel, bepalen welke richting een cel opgaat en welke functies een cel heeft.
hoeveel nucleotiden zitten er om 1 histon eiwit/histonen heen?
255 nucleotiden
2 vormen van epigenetische regulatie:
- DNA methylering
- Histon-modificatie
methylering:
is een modificatie die alleen kan plaatsvinden op een cytosine
gevolg van methylering op cytosine:
je krijgt een bindingsplaats voor een eiwit, Methyl-CpG binding proteins, die binden aan dat DNA en zorgen ervoor dat het hele DNA compact wordt
modificatie van histonen:
- een histon kan worden geacetyleerd, dan is het open (chromatine)
- een histon kan die acetylering ook weer verliezen en dan is het gesloten (chromatine)
methylering van cytosine:
- gebeurt op plaats 5 van de ring-structuur van cytosine
- er wordt op die plaats een CH3 groep geplaatst (normaal zit daar alleen een H)
dat plaatsen van die CH3 groep op cytosine, dus de methylering, gebeurt niet zomaar. daar heb je een bepaald enzym voor nodig:
DNA methyl transferases (DNMT’s)
bij vele vormen van kanker, waaronder ook MDS, treedt hyperemethylatie op. dat betekent dus dat er spontaan heel veel genen gemethyleerd worden en dus gesloten raken.
methylering kan alleen plaatsvinden op een Cytosine, die gevolgd wordt door een Guanine.
de volgorde C-G komt veel minder vaak voor dan de volgorde C-A, C-T, C-C, maar promotors van genen hebben juist vaak veel meer C-G volgordes. ze komen in die promotoren juist vaak voor, en dat noemen we dan een C-G eiland.
het hele idee is dus, dat juist op die plekken waar transcriptie kan starten, die promotoren, bevinden zich CG eilanden en wanneer die gemethyleerd raken, raakt het chromatine gesloten en kan transcriptie van die genen niet plaatsvinden
oncogen:
een gen wat door een fout, achter elkaar maar afgeschreven wordt, zit geen rem op
tumor supressor gen:
een gen dat aan hoort te staan, maar wat juist uitgezet wordt
methylering van cytosine, is dus 1 manier waarop tumor supressor genen kunnen worden uitgezet.
genen kunnen dus worden uitgeschakeld door:
mutaties en epigentische defecten
je hebt een enzym wat ‘de novo’ methyleert:
dan wordt er iets gemethyleerd, wat nog niet gemethyleerd is.
maar je hebt ook een enzym wat ‘maintenance’ methylatie doet
5-azacytidine:
- de stof cytidine kan gemethyleerd worden
- maar wanneer je bij cytidine, een C in de ring, vervangt door een stikstof molecuul, kan er geen methylering meer plaatsvinden
- dus bij elke tumor supressor gen, waar zich cytidine bevindt, maar waar je 5-azacytidine kan inbouwen, kan het niet meer gemethyleerd worden
- je kan dat molecuul dus inbrengen en dan wordt het ingebouwd in het DNA
- een promotor wordt daardoor minder/niet meer gemethyleerd, waardoor het gen wat eerst uitstond, aangezet wordt
MDS patiënten die worden behandeld met 5-azacytidine verliezen DNA methylatie (denk aan grafieken met rood en groen)
