HC 1.7: Van gewone cel tot kankercel Flashcards
eerste versie hallmarks of cancer:
- had maar 6 hallmarks, inmiddels hebben de meest nieuwe versies er ongeveer 14
1e hallmark:
Blijven delen
- om tot die deling te komen, is er een groeifactor nodig
- die groeifactor wordt ergens buiten de cel gemaakt
- via een groeifactor receptor zet die groeifactor de cel aan tot groeien/prolifereren
tumor die deelt:
- een tumor heeft de mogelijkheid om te kunnen delen en groeien zonder signaal van een groeifactor
- een tumor kan zelf veel groeifactor maken of hij kan zijn omgeving er toe aanzetten
- of de tumor heeft een receptor die geactiveerd is ook als er geen ligand/groeifactor aanwezig is
2e hallmark:
Remming ontwijken
- normale cellen luisteren naar signalen die de groei remmen
- er is daarbij dus sprake van terugkoppeling, een soort aan-uit schakelaar
- RAS is een voorbeeld, het wordt geactiveerd door de groeifactor receptor, maar zodra het signaal voor activatie weg is, wordt RAS weer inactief
- er zijn mutaties in RAS, die er voor zorgen dat dat eiwit niet meer uitgeschakeld/inactief wordt
- wanneer een cel dus niet meer geremd wordt bij de proliferatie, zal de deling en proliferatie dus toenemen
3e hallmark:
Celdood weerstaan
- normale cellen kunnen allerlei mechanismen activeren die tot celdood kunnen leiden, bijv. wanneer cellen te veel DNA schade hebben
- die mechanismen zetten de cel aan om geprogrammeerd eiwitten en DNA af te breken (apoptose)
- tumor: schakelt apoptose uit
- die cellen die juist heel veel prolifereren ondervinden juist heel veel stress en veel signalen om tot apoptose over te gaan, maar dat wordt dus tegengegaan, door het uitschakelen van die apoptose
4e hallmark:
Oneindige celdeling
- normale cellen kunnen slechts een bepaald aantal keer delen (uitzondering stamcellen, die ongeveer oneindig door kunnen delen)
- oorzaak hiervan is dat telomeren korter worden bij iedere celdeling, en op het moment dat die telomeren bijna helemaal verdwenen zijn, kan de cel niet meer verder delen
- tumor: zorgt voor het weer inschakelen van de telomeer verlenging (net zoals bij stamcellen) waardoor de cel weer kan delen
telomeer verlenging:
zorgt ervoor dat bij een deling dat de telomeren evenveel worden verlengd als dat ze verkort zijn tijdens de deling
verschil tussen hallmark 1 en 4 (blijven delen vs oneindige celdeling)
- gaspedaal en brandstoftank
- gaspedaal is als het blijven delen, het gaspedaal is nodig om te gaan rijden en om te blijven rijden
- maar brandstoftank bepaalt hoelang je kan blijven doorrijden, net als het oneindige delen
5e hallmark:
Vorming van nieuwe bloedvaten
- de groeiende tumor heeft veel voedingsstoffen nodig
- tumor zal dus vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese) stimuleren
- de tumor moet de directe omgeving ondersteunend maken om te groeien, dit is hetzelfde principe als bij wondgenezing waarbij ook angiogenese moet plaatsvinden
angiogenese alleen bij:
solide tumoren, geen circulerende tumoren
er ontstaat een soort steunweefsel/netwerk in de tumor, dat noemen we:
stroma
bij voldoende angiogene groeifactoren ontstaat:
de angiogene switch, het moment waarop de angiogenese begint
zodra de angiogene switch is gemaakt, kan de tumor:
in meer of mindere mate stroma gaan ontwikkelen
stroma:
- is een gevolg van angiogenese
- het is ondersteunend weefsel met bloedvaten en ontstekingscellen, deze zijn de tumor in gegroeid
- stromacellen ondersteunen de tumor
- zorgt voor zuurstof aanvoer
stroma cellen:
endotheel
fibroblasten
ontstekingscellen
tumoren moeten vaatjes maken om verder te groeien dan:
2 mm
VEGF:
een belangrijke stof die in staat is om vaatjes te induceren
6e hallmark:
Invasie en metastase
- tumor is in staat om barrières te doorbreken, het basaalmembraan
- tumor dringt in omliggende weefsel binnen door doorbreken van het basaalmembraan (invasie)
- tumorcellen kunnen over grote afstanden worden getransporteerd en daar nieuwe tumoren geven (metastasering)
metastase:
- als een cel invasie heeft ‘ondergaan’ het is dus door de eerste barrière heen gebroken, dan moet het nog een barrière doorbreken om in een bloedvat te komen
- de cel lift mee
- moet weer uit dat bloedvat zien te breken en op die plek zien uit te groeien
EMT:
Epitheliale Mesenchymale Transitie
cellen gaan na invasie de bloedbaan in
(de epitheel cel ondergaat een verandering waardoor die in staat is om het bloedvat in te komen, de cel ondergaat de EMT)
MET:
Mesenchymale Epitheliale Transitie
cellen gaan weer vanuit het bloedvat het weefsel in
3 belangrijke genen bij die transformaties:
Twist, Zeb en Snail
voor metastase is invasie nodig
veel epitheliale tumoren ondergaan een EMT, die optreedt na invasie (kernbegrip: plasticiteit)
voor uitgroei op de metastase plek is MET nodig
enabling caractheristics:
eigenschappen die een cel niet perse tot kankercel maken, maar het zijn kenmerken die cellen die op weg zijn naar een kankercel te helpen om versneld die richting op te gaan of die dat ondersteunen
7e hallmark (enabling caractheristics):
Genoom instabiliteit en mutaties
- een tumorcel moet in heel veel verschillende processen mutaties ophopen
- normaal gesproken wordt dat tegengegaan door DNA schade reparaties
- bij genetische ziektes, waarbij je een verhoogde kans hebt op kanker, zien we dat die DNA schade reparaties niet werken
- een tumor is dus in staat om die DNA reparaties pathways uit te schakelen of minder effectief te maken
8e hallmark:
Deregulatie van de energievoorziening
- er gaat heel veel glucose naar een tumorcel
- tumorcellen leven vooral van de glycolyse
- er wordt in die tumorcellen vanuit pyruvaat, lactaat gevormd, wat veel minder ATP moleculen oplevert dan de oxidatieve fosforylering
- een tumorcel maakt dus vanuit pyruvaat lactaat, wat als voordeel heeft dat bij die pathway, veel bouwstenen vrijkomen die de tumorcel kan gebruiken voor groei en proliferatie
de glycolyse waarbij lactaat wordt gevormd, geeft snel delende tumorcellen metabole intermediairen die nodig zijn voor synthese van cellulaire componenten
9e hallmark:
Tumor bevorderende ontsteking
- chronische ontstekingen kunnen tumor bevorderend zijn
- tumoren ‘gebruiken’ immuun cellen om stroma ‘naar hun hand te zetten’
- vooral granulocyten en macrofagen kunnen bevorderend zijn voor invasie en metastase
10e hallmark:
Ontsnapping aan het immuunsysteem
- tumorcellen hebben veel mutaties, wat kan leiden tot expressie van nieuwe eiwitten
- het immuunsysteem kan die nieuwe eiwitten detecteren en elimineren (immunisurveillance)
- tumoren hebben trucjes om het afweersysteem op het verkeerde been te zetten
- tumoren activeren daarom mechanismen die het immuunsysteem minder actief maken
hoe noemen we het mechanisme van tumoren om immunosurveillance te inactiveren?
immune evasion
belangrijke cellen binnen de immuno surveillance:
cytotoxische T-cellen, die in staat zijn om tumorcellen in apoptose te laten gaan
hoe weten cytotoxische T-cellen wat ze moeten doen?
- ze moeten leren om de ‘slechte’ dingen te herkennen
- dendritische cellen, die de antigenen en andere fragmenten fagocyteren en daarna in de lymfeklier presenteert aan CD8 T-cellen die zich vervolgens specialiseren tot het heel specifiek herkennen van eiwitten op het buitenmembraan van tumorcellen en dan de cel kunnen laten overgaan tot lysis
4 stappen invasie:
1 loosening
2 losmaken van de verankering
3 afbreken basaalmembraan
4 bewegen
