HC 3.1: Translocatie t(9;22) bij patiënten met chronische myeloïde leukemie

Question 1

wat is het eerste waar je aan denkt bij een verhoogd aantal witte bloedcellen?

Answer 1

infectie

Question 2

toegenomen aantal witte bloedcellen in het bloed door:

Answer 2

• Normale reactie van het lichaam op bijv. een infectie of een ontstekingsproces
• leukemie

Question 3

als een patiënt zonder klachten een verhoogd aantal witte bloedcellen heeft, waarom zou je als arts dan gaan twijfelen of het over een infectie gaat?

Answer 3

omdat de patiënt geen klachten heeft, want bij een infectie verwacht je klachten

Question 4

bij iemand met acute myeloide leukemie, zijn er te weinig bloedplaatjes, waardoor…

Answer 4

je huidbloedingen krijgt

Question 5

iemand heeft een vergrote milt, een verhoogd aantal bloedplaatjes en een verhoogd aantal witte bloedcellen, wat is nu de verdenking?

Answer 5

• leukemie
• chronisch
• volgende stap: morfologisch onderzoek van de bloedcellen

Question 6

morfologisch onderzoek van de bloedcellen:

Answer 6

• normaal bloed: hier en daar een lymfocyt en een neutrofiel, maar vooral heel veel erytrocyten
• bij AML: heel veel onrijpe blasten in het bloed
• bij CML: alle verschillende stadia tussen die blasten en de granulocyten (en dus ook onrijpe cellen in het bloed, wat niet hoort)

Question 7

morfologisch onderzoek van het bloed is al lange tijd en nu nog steeds leidend bij de eerste diagnose van leukemie.

Question 8

beenmerg onderzoek van patiënt met CML:

Answer 8

• heel veel cellen van de myeloide reeks en veel megakaryocyten

Question 9

als middels morfologisch onderzoek de diagnose CML is geconstateerd, dan moet er verder onderzoek worden gedaan ter bevestiging van de diagnose:

Answer 9

• cytogenetisch onderzoek van beenmergcellen
• moleculair onderzoek voor BCR-ABL fusiegen

Question 10

kanker en dus ook leukemie zijn het gevolg van opeenstapeling van mutaties. die mutaties ontstaan door verschillende redenen:

Answer 10

• radioactieve straling
• mutagene stoffen
• erfelijke factoren
• of per toeval

Question 11

er vinden altijd fouten plaats bij de replicatie van DNA, er ontstaat altijd wel iets van schade. iedere cel heeft in principe een reactie op die DNA-schade:

Answer 11

• aanzetten van DNA herstel mechanismen
• bij incorrect DNA schade herstel, kan de cel overgaan op apoptose, de cel gaat dood
• soms is er incorrect DNA schade herstel, maar gaat de cel niet dood en kunnen er dus mutaties gaan optreden

Question 12

leukemie ontstaat wanneer meerdere mutaties zijn opgelopen.

Question 13

DNA schade die waarneembaar is met een microscoop:

Answer 13

• chromosoomafwijkingen
• gebeurt bij ongeveer 40% van de leukemieën

Question 14

bij heel veel leukemieën zie je wanneer je de chromosomen kijkt, helemaal geen afwijkingen. daarvan weten we dan dat er hele subtiele mutaties zijn opgetreden. DNA-schade die niet waarneembaar is met een microscoop:

Answer 14

• puntmutaties
• micro-deleties
• micro-inserties

Question 15

ontdekking van Janet Rowly:

Answer 15

• zij ontdekte dat bij mensen met CML, er een afwijking zat in het 22e chromosoom.
• dat chromosoom wordt het Philadelphia Chromosoom genoemd
• zij ontdekte dat bij iedere patiënt met CML het 22e chromosoom een stuk korter is en dat chromosoom 9 juist een stukje langer is geworden

Question 16

hoe komt het dat chromosoom 9 langer wordt en chromosoom 22 juist korter?

Answer 16

• wat ze ontdekte is dat bij zowel chromosoom 9 als 22, het onderste stukje ‘afbreekt’
• vervolgens wisselen die stukjes
• dus chromosoom 9 krijgt de staart van chromosoom 22, die staart is langer, waardoor 9 dus langer wordt
• chromosoom 22 krijgt de staart van chromosoom 9, die staart is korter, waardoor 22 korter wordt

Question 17

iedere patiënt met CML heeft dus Philadelphia chromosoom met stukje 9 en chromosoom 9 met een stukje Philadelphia chromosoom.

Question 18

Gerard Grosveld is degene geweest die heeft ontrafeld wat er precies op moleculair niveau gebeurt bij die translocatie tussen 9 en 22

Question 19

wat heeft Gerard Grosveld aangetoond?

Answer 19

hij heeft aangetoond dat het breekpunt (van de ‘staart’) bij chromosoom 9 en chromosoom 22 altijd in een gen plaatsvindt

Question 20

genen:

Answer 20

• 20.000 genen in iedere cel (in verschillende cellen, staan verschillende genen ‘aan’)
• alle genen hebben een naam
• genen bestaan uit exonen (zijn coderend) en intronen
• genen coderen voor eiwitten
• eiwitcode bevindt zich in de exonen
• BCR gen ligt op chromosoom 22
• ABL gen ligt op chromosoom 9

Question 21

die breuk in die chromosomen, waarnaar die translocatie ontstaat, vindt altijd plaats in…

Answer 21

• gen BCR op chromosoom 22 (2 intronen waarin het kan gebeuren)
• gen ABL op chromosoom 9 (altijd in hetzelfde intron)

Question 22

door de translocatie, krijg je op het chromosoom, waar die 2 genen samenkomen door de translocatie, een fusie-gen, namelijk:

Answer 22

BCR-ABL

Question 23

het fusie-gen BCR-ABL bestaat in gezonde cellen niet, alleen in de cellen die deze translocatie hebben.

Question 24

wanneer transcriptie en translatie plaatsvindt bij het fusie-gen:

Answer 24

• je krijgt fusie-mRNA
• en dat leidt uiteindelijk tot een fusie-eiwit

Question 25

Fusie eiwit p210 BCR-ABL:

Answer 25

• dit eiwit is aanwezig/komt tot expressie in het cytoplasma van de cel
• dit eiwit is een enzym dat andere eiwitten beïnvloedt

Question 26

Brian Druker is de man die heeft uitgevonden wat dat enzym (fusie-eiwit) doet en hij heeft iets gevonden om de functie van dat enzym te blokkeren.

Question 27

wat doet het BCR-ABL enzym?

Answer 27

• het is een enzym dat andere eiwitten fosforyleert
• die gefosforyleerde targeteiwitten verhuizen vervolgens naar de kern
• en die target eiwitten zorgen ervoor dat er een versnelde celdeling optreedt, in dus die cellen met die translocatie

Question 28

uitgebreide uitleg van wat het BCR-ABL enzym doet:

Answer 28

• BCR-ABL is een enzym, en enzymen veranderen een substraat
• het substraat is in dit geval dat targeteiwit wat naar de kern moet
• in het BCR-ABL enzym zit een pocket, waar ATP precies inpast
• het enzym gebruikt dan 1 van de fosfaat van ATP om het substraat te fosforyleren
• daardoor wordt het substraat actief en gaat het naar de kern

Question 29

die Brian Druker heeft een molecuul gemaakt, dat precies in die pocket van dat enzym past. dat molecuul heet:

Answer 29

Imatinib

Question 30

als je dus een overdosis van dat Imatinib geeft en dat heeft een even hoge affiniteit voor die pocket als ATP. en je zorgt dus dat de concentratie van Imatinib vele malen hoger is dan die van ATP, dan gaat Imatinib in die pocket zitten. en dat zorgt ervoor dat de cel gaat stoppen met delen.

Question 31

CML kan je dus tegengaan met een potje Imatinib

Question 32

er kunnen mutaties optreden in BCR-ABL fusie-gen. soms reageren patiënten op een gegeven moment niet meer op imatinib, waardoor de ziekte terugkomt. dat komt doordat er mutaties zijn opgetreden.

Answer 32

die mutatie zorgt ervoor dat het Imatinib niet meer in de pocket past, doordat de pocket van vorm is veranderd. doordat de pocket van vorm is veranderd, past Imatinib niet meer, maar ATP past wel, waardoor de ellende weer opnieuw begint

Question 33

tegenwoordig hebben we meerdere alternatieven die gebruikt kunnen worden als patiënten niet meer reageren op Imatinib.

Answer 33

er zijn iets van 4 alternatieven. en welk alternatief gebruikt wordt, is afhankelijk van de mutatie die is opgetreden in het BRC-ABL

Question 34

voordat deze behandeling er was, ging de CML van een patiënt meestal na een paar jaar over in een acute fase.

Answer 34

deze patiënten hadden dan ook echt een heel afwijkend karyogram.
ze hadden een derde chromosoom 8 en een soort extra, gemuteerd, chromosoom 17

Question 35

AML:

Answer 35

blasten, onrijpe cellen, in het beenmerg opgestapeld

Question 36

AML gedraagt zich bij elke patiënt anders:

Answer 36

• Patiënt A is binnen een maand overleden (reageert niet op de behandelingen)
• Patiënt B is na chemokuren volledig genezen
• Patiënt C is genezen, maar een jaar later toch overleden
  (al deze patiënten hebben hetzelfde beeld als je naar het beenmerg kijkt)

Question 37

AML kan je opdelen in subtypes. die indeling is niet op basis van morfologie, want dat ziet er bij allemaal hetzelfde uit. die indeling is gebaseerd op de chromosoomafwijking.

Answer 37

• gunstige overleving: bijv. bij inv(16), t(15;17), t(8;21)
• ongunstige overleving, bijv. monosomie 7 (geen chromosoom 7)
• standaard overleving, zijn alle patiënten met een normaal karyotype
  (hiermee kan je dus voor patiënten goed voorspellen hoe goed ze het gaan doen of hoe slecht) (en aan de hand hiervan kan je dus ook bepalen welke behandeling je gaat doen)

Question 38

patiënten met het vooruitzicht op een gunstige overleving, krijgen chemotherapie.
patiënten met het vooruitzicht op een ongunstige overleving, krijgen chemotherapie + allogene stamceltransplantatie.