HC 3.5: De circadiane klok en het ontstaan en behandelen van kanker

Question 1

actogram:

Answer 1

een figuur die activiteit laat zien.
denk aan die experimenten met dag en nacht ritme van mensen en muizen bij normale blootstelling aan licht en bij altijd donker

Question 2

waar bevindt zich de interne klok van zoogdieren?

Answer 2

in de SupraChiasmatische Nucleus (SCN)
dat zit in de hypothalamus

Question 3

onze interne klok heeft ongeveer een omlooptijd van plus/minus 25 uur. dit heet de circadiane klok. hij wordt dagelijks gezet door licht.

Answer 3

licht zet de klok dagelijks gelijk.

Question 4

niet alleen slaap en waak hebben een ritme, maar ook lichaamstemperatuur volgt een 24 uurs ritme. de lichaamstemperatuur schommelt gedurende de dag.

Question 5

zodra de SCN in de hypothalamus beschadigd raakt, zien we bijv. bij muizen dat het hele slaap en waak ritme wegvalt. maar ook de ritmiek in de schommelingen van de lichaamstemperatuur vallen weg.

Answer 5

selectieve beschadiging van de SCV veroorzaakt aritmisch gedrag.

Question 6

we willen ook weten of er een moleculair mechanisme zit achter de circadiane klok:

Answer 6

• daarvoor kijken we naar een muis met een defect gen
• dit kan een natuurlijke mutatie zijn of een laboratorium geïnduceerde mutatie
• en dan kijken we dus wat daar het effect van is op het circadiane gedrag

Question 7

muizen met Cry1 en/of Cry2 mutaties, hebben een veranderd of verstoord circadiaans ritme

Answer 7

Cry genen zijn dus essentiële klokgenen

Question 8

moleculair mechanisme van de circadiane klok:

Answer 8

• Cry 1 en 2 zijn belangrijke klok genen. ze hebben een promotor
• en die promotor wordt gereguleerd door eiwitten die binden aan de E-box element in de promotor
• die eiwitten zijn 2 transcriptiefactoren, Clock en Bmal (C en B)
• dat zijn positieve activatoren van Cry 1 en 2 transcriptie
• als die Cry 1 en 2 worden geproduceerd in het cytoplasma, gaan ze terug de kern in en remmen ze daar de actie van C en B en dus remmen ze de transcriptie van Cry 1 en 2
• een ander klok gen is Rev-Erb alfa
• dat Rev-Erb alfa kan de productie van BMAL 1 remmen

Question 9

negatieve loop van de circadiane klok:

Answer 9

cyclische remming CLOCK/BMAL1 door CRY (cry wat in het cytoplasma gevormd wordt en dan weer de kern in gaat)

Question 10

positieve loop van de circadiane klok:

Answer 10

cyclische remming Bmal 1 door Rev-Erb alfa

Question 11

het moleculaire mechanisme van de circadiane klok is dus gebaseerd op de negatieve en positieve loops, die er voor zorgen dat transcriptie van klokgenen een 24 uurs ritme volgt en zo de aanwezigheid van eiwitten en ook hun functie zo’n circadiaans ritmiek gaat volgen.

Answer 11

een moleculair raderwerkje van klokgenen en klokeiwitten die elkaar periodiek aan- en uitschakelen

Question 12

kloksnelheid bepaalt ons chronotype:

Answer 12

ochtendmens (snelle klok, snelle omlooptijd) of avondmens (langzame klok)

Question 13

centrale klok:

Answer 13

• in de neuronen van de SCN
• iedere dag gelijk gezet met licht-donker cyclus door licht

Question 14

perifere klokken:

Answer 14

• we hebben ook klokken door ons hele lichaam
• overige (zenuw)weefsels en cellen
• ongevoelig voor lichtprikkels
• worden iedere dag gelijk gezet door de SCN (humorale factoren, bijv. hormonen, en neurale stimuli)- - zelfde set aan klokgenen als SCN

Question 15

iedere cel in het lichaam heeft een moleculaire klok/circadiane klok.

Question 16

de circadiane klok:

Answer 16

• stelt onze lichaamsfuncties in staat te anticiperen op de specifieke behoefte op bepaalde momenten van de dag
• geeft tijdstructuur aan onze cellen en organen
• is evolutionair geconserveerd

Question 17

de circadiane klok is heel belangrijk voor:

Answer 17

ontstaan, behandelen en voorkomen van ziekten

Question 18

hoe ontstaat circadiane desynchronie?

Answer 18

• het is een verschil tussen de klok van het lichaam en de geografische tijd
• bijv. bij een jetlag of bij een nachtdienst

Question 19

waar leidt circadiane desynchronie tot?

Answer 19

acute klachten (tijdelijk) zoals:
- slaaptekort
- vermoeidheid
- verminderde alertheid
- verminderd prestatievermogen

Question 20

wat kunnen lange termijn effecten zijn van een verstoring van de circadiane klok/ritme?

Answer 20

• stewardessen en verpleegkundigen die ploegendiensten werken, dus nachtdiensten, hebben een 1,5 tot 1,79 keer verhoogd risico op borstkanker
• dit zijn epidemiologische studies, dus er ontbreekt nog een causaal verband
• dierenexperimenten studies bieden een oplossing om een snel antwoord te krijgen op die lange termijneffecten

Question 21

muizen experimenten met jetlags en ontstaan van kanker:

Answer 21

• wanneer muizen NIET wekelijks een jetlag krijgen, zien we dat kanker ontstaan in week 30 van het experiment
• wanneer die muizen wekelijks een jetlag krijgen, dan zien we dat die kanker vroeger ontstaat
  –> verstoring van de circadiane klok, geeft dus vervroeging van het ontstaan van kanker

Question 22

muizenexperiment met chronische ploegendienstarbeid en kanker:

Answer 22

• wanneer we muizen ‘arbeid’ laten verrichten op momenten dat ze eigenlijk horen te slapen en ze dus een slaaptekort krijgen
• zien we niet zozeer dat kanker sneller ontstaat, maar we zien wel een verschuiving in het tumorspectrum
• de meer agressievere kankers/tumoren komen meer voor

Question 23

chronische jetlags en ploegendienstarbeid kunnen dus leiden tot vervroeging van het ontstaan van kanker en zorgt voor vaak agressievere soorten.

Answer 23

dus circadiane verstoring is een borstkanker risicofactor

Question 24

3 voorbeelden van lange termijn effecten van regelmatige circadiane verstoring:

Answer 24

• cardiovasculaire ziekten
• metabole aandoeningen
• kanker

Question 25

belang van circadiane klok bij het behandelen van ziekten:

Answer 25

• een medicijn dat wordt ingenomen, moet een bepaalde route volgen
• in de maag is er een klok die belangrijk is voor hoe snel het medicijn wordt opgenomen, Absorptie
• veel medicijnen moeten worden gemetaboliseerd in de lever en die heeft ook een klok, Metabolisme
• en ook de Eliminatie van het medicijn via de darmen en nieren is van belang
• en ook de hele Distributie via de bloedsomloop is afhankelijk van de klok in de bloedcellen
  –> dit leidt tot het concept Chronofarmacokinetiek

Question 26

chronofarmacokinetiek:

Answer 26

door een medicijn op een bepaald moment te geven, kunnen we er voor zorgen dat dat medicijn bijv. zo snel mogelijk aanwezig is in het bloed, waardoor we misschien lagere dosis kunnen geven met minder bijwerkingen

Question 27

principe van chronotoxiciteit:

Answer 27

toxisch effect van een stof is afhankelijk van het tijdstip van blootstelling.
Chronotherapie maakt gebruik van dit principe

Question 28

de verschillende fasen van de celcyclus vinden vrijwel altijd rond dezelfde tijd plaats. als we dus bijv. een medicijn gaan geven die de S-fase verstoort, kunnen we dat medicijn het beste geven op het tijdstip dat die fase net gebeurt, zodat we minder bijwerkingen hebben.

Answer 28

de circadiane klok en de celcyclus zijn dus fase-gekoppeld.

Question 29

door chemotherapie te geven op een moment wanneer gezonde/normale cellen er niet gevoelig voor zijn, kunnen we er voor zorgen dat we de kanker efficiënter aanpakken.

Question 30

chronofitness bij kanker en overleving:

Answer 30

• we zien dat patiënten met een duidelijk circadiaans ritme, een betere overleving/prognose hebben dan patiënten die geen duidelijk slaap waak ritme hebben
• door bijv dus lifestyle verandering om de circadiane ritmiek te verbeteren, kunnen we er voor zorgen dat de prognose beter wordt