HC 4.3: Wnt/beta-catenine signaling en darmkanker Flashcards
darmcellen in het colon:
- aan het oppervlak van het colon bevinden zich cellen: enterocyten, enteroendocriene cellen, Goblet cellen
- maar onder dat vlakke oppervlak, liggen een soort buizen
- onderin die buizen, in de crypte, liggen stamcellen
- de plek waar die stamcellen liggen, noemen we een niche
- naast de stamcellen, liggen er ook Paneth cellen in die niche
die Paneth cellen produceren het WINT signaal, wat belangrijk is voor die stamcellen om stamcellen te blijven. daarnaast zorgen de Paneth cellen ervoor, door productie van lysosine, dat er geen bacteriën kunnen groeien in die buizen.
Differentiatie van darmcellen:
- onderin die buizen liggen dus stamcellen
- de Paneth cel zorgt voor het WNT signaal
- daardoor wordt de WNT pathway aangezet
- door die actieve pathway is er onderin die buis proliferatie
- meer naar boven toe is er geen WNT signaal meer en dus is de WNT pathway niet meer actief
- de cellen prolifereren daar dus niet meer
- de cellen zijn daar al gedifferentieerd tot een eindstadium
WNT pathway (wat er gebeurt als er geen proliferatie is en de pathway dus uitstaat):
- er zit een receptor in het celmembraan, de WNT receptor
- die kan geactiveerd worden door het rondzwevende WNT signaal
- als die receptor wordt geactiveerd, dan heeft hij effect op de componenten: Beta-catenine, die gebonden wordt door het andere component APC
- die twee componenten samen zorgen voor de balans of de WNT pathway werkt of niet
- in de status waarin de pathway niet aanstaat, is het APC, ofwel destruction complex actief.
- het APC is gebonden aan bèta-catenine en breekt dat af
- daardoor kan het bèta-catenine geen rol spelen in het cytoplasma en/of in de kern
bèta-catenine heeft 2 belangrijke functies:
- WNT pathway transcriptie regulatie (in cytoplasma en kern)
- het heeft ook een rol aan het celmembraan, waar het bindt aan E-cadherine, waardoor het een rol speelt bij cel-cel adhesie
WNT pathway, wanneer de factor WNT aanwezig is en de pathway dus aantstaat:
- WNT bindt aan de WNT receptor
- daardoor vindt er een signaal plaats, waardoor het APC/destruction complex uit elkaar valt
- daardoor werkt het niet meer en wordt bèta-catenine dus niet meer afgebroken
- dat bèta-catenine gaat zich daardoor ophopen in het cytoplasma, waardoor de concentratie hoger wordt
- en dan difusseert het naar de kern toe
- in die kern ligt op het DNA, de transcriptiefactor TcF te wachten
- maar dat TcF werkt alleen als bèta-catenine er aan bindt
- als die twee factoren dus samen zitten op het DNA, dan zetten ze transcriptie aan
- die transcriptie zorgt ervoor dat er genen worden aangezet die tot proliferatie leiden
concentraties en gradiënten van verschillende factoren in de crypte van de darmen, betrokken bij WNT pathway:
- in de niche, onderin de crypte, is er een hoge concentratie WNT, waardoor lokaal de WNT signaling aanstaat
- als de WNT aanstaat, is er ook een hoge concentratie bèta-catenine, dus een hoge concentratie in de niche
- op de plekken waar WNT juist niet meer functioneert, zie je veel APC
hoe werkt WNT factor lokaal?
- de Paneth cel produceert de WNT factor
- dat molecuul (WNT) blijkt een lipide groep te hebben, waardoor het snel bindt aan een celmembraan
- daarom bindt het lokaal aan de cellen die dichtbij liggen
- daarom werkt het WNT signaal dus alleen over korte afstanden
asymmetrische deling van een stamcel, functie van WNT daarbij:
- WNT bindt ergens aan een stamcel
- het punt waar het WNT interacteert met de WNT receptor, dat is het punt op de cel wat vervolgens bepaald hoe de cel gaat delen, in welke richting
- dat punt van WNT op het celmembraan, bepaalt vervolgens hoe de metafase plaat gaat liggen in de cel en hoe de cel gaat delen
- de cel deelt als het ware weg van het WNT signaal
- daardoor krijg je dat de cel die uiteindelijk na deling het dichtst bij de WNT signaal ligt, die blijft stamcel
- de andere cel die geen blootstelling meer heeft aan WNT, gaat differentiëren naar een ander soort cel
darmkanker in Nl:
- 5.000 sterfgevallen per jaar
- 15.000 nieuwe gevallen per jaar
sporadische en erfelijke vormen van darmkanker:
- 85% is sporadisch
- 15% is erfelijk
- als het erfelijk is, heb je vanaf je geboorte dus al de eerste factor die er voor kan gaan zorgen dat je darmkanker krijgt
- als het sporadisch is, krijg je de eerste mutatie pas later in je leven
bij Familiaire Adenomateuze Polyposis zijn er mutaties in het:
APC gen
Familiaire Adenomateuze Poliposis (FAP):
- autosomaal dominante predispositie voor de ontwikkeling van multipele adenomateuze poliepen in colon en rectum
- patiënten hebben ook verhoogd risico op andere tumoren
- ontstaat op relatief jonge leeftijd (tussen 20 en 30 jaar)
- wordt veroorzaakt door mutaties in het APC gen
- klinische variabiliteit in leeftijd waarop de eerste symptomen optreden, aantal poliepen in de darm, soort en aantal andere tumoren (genotype-fenotype relatie)e
het blijkt dat APC gen mutaties niet alleen voorkomen bij FAP, maar ook voor een groot deel bij de sporadische gevallen van darmkanker.
sporadisch: somatische APC mutaties (aanwezig in slechts een deel van de cellen)
FAP: kiembaan APC mutaties (is in alle cellen van het lichaam aanwezig, al sinds de geboorte)
wat gebeurt er in de WNT pathway bij een APC gen mutatie?
- daardoor wordt bèta-catenine niet afgebroken
- de WNT pathway staat dus eigenlijk gewoon de hele tijd aan en kan niet meer gereguleerd worden
- de cellen blijven ongeremd delen
