H4.6: Immunotherapie Flashcards
Immunotherapie
- Door manipulatie en/of stimulatie van het immuunsysteem van de patiënten proberen om kankercellen aan te vallen
- Het immuunsysteem hoort lichaamsvreemde/afwijkende cellen te herkennen en af te breken
- In kankercellen zijn er veranderingen van het DNA waardoor ze afwijken van gezonde cellen
Hallmarks bij immunotherapie
- Avoiding immune destruction
- Tumor promoting inflammation
Solide tumoren
- Zien als organen, ze bevatten meer dan alleen maligne cellen
- Bevatten ook normale cellen, BW, bloedvaten, lymfevaten en immuuncellen
Tumorgeassocieerde macrofagen gaan in symbiose en kunnen tumor bevorderd werken
- Maken GF voor tumorprogressie en angiogenese
- Maken enzymen voor metastasering
- Maken cytokines die andere cellen van het immuunsysteem onderdrukken
Problemen wat betreft immuunrespons bij kanker
- Tumoromgeving is immunosuppressief
- Tumorcellen zijn weinig immunogeen
Tumoromgeving is immunosuppressief
- Door productie van cytokines en mediatoren door M2-macrofagen
- Regulatoire T-cellen
- Myeloïd-derived suppressor cellen (MDSC)
Tumorcellen zijn weinig immunogeen
- Lichaamseigen cellen
- Lichaam is hiervoor tolerant
- Tumorcellen geselecteerd voor survival: ontwikkeling tumoren duurt lang, waardoor het jaren kan groeien voordat het gedetecteerd wordt
Cancer immuun editing
Aanpassen van kankercellen met als doel het immuunsysteem te ontwijken
Proces ontstaan van kanker
- Cellen krijgen mutaties waardoor ze worden herkend door het immuunsysteem en via intrinsieke regulatie worden gecorrigeerd naar reparatie, apoptose of senescence
- Als cellen hier onvoldoende op reageren zal het immuunsysteem aangezet worden om gemuteerde cellen aan te vallen
- Evenwicht van immuunreacties en gemuteerde cellen die willen groeien
- Immuunsysteem kan verliezen, tumorcellen niet meer herkenbaar of tumorcellen onderdrukken immuunsysteem
Proces voordat CD8+ T-cel zal aanvallen zodat tumorcel in apoptose gaat
- APC presenteert antigenen aan CD8+ CT-cellen
- CD8+ T-cellen gaan tumorcel opzoeken
- Na herkenning via HLA-molecuul peptide en co-stimulatie zal CD8+ T-cel aanvallen
Stappen om tumor aan te vallen
- Vrijkomen van tumorantigenen (bij bestraling/apoptose)
- Vrijgekomen antigenen worden opgenomen en verwerkt door cellen in omgeving (dendritische cellen worden APC)
- Presenteren antigeen in lymfeklier
- T-cel gaat via bloed richting tumor
- T-cel infiltreert door het endotheel naar tumor
- T-cel herkent tumorcel
- Tumorcel wordt gedood
Belangrijke stap in immunologie tegen kanker?
Activatie van T-cellen
Proces inhibitie systeem
- APC gaat met tumorantigeen naar lymfelieren
- Presenteren aan T-helpercel/CD4+ en CT/CD8+
- HLA EN co-stimulator binden
- T-cel geactiveerd
- CTLA-4 op membraan
- Hogere affiniteit binding met CD80/CD86
- CTLA-4 zorgt samen met APC voor inhibitie systeem
Inhiberende factor
- PD-1
- Bindt aan PD-L1
- T-cel geïnactiveerd
Tumorcellen maken misbruik van inhiberende factor
- Tumorcel zal PD-L1 tot expressie brengen
- T-cellen geïnactiveerd
- Interactie is goed te beïnvloeden met PD-1/PD-L1 antistoffen
- Voorkomt binding en inactivering van T-cellen
CTLA4 antistoffen
Effectief op het moment dat in de lymfeklier de APC de CD4+ T-cel en CD8+ T-cel informeert wat er gevonden is
Remt de remmer, activatie van T-cel langer in stand
Stimulerende signalen aan CT-cellen
- CD80/CD96 -> CD28
- HLA-Agp -> TcR
Remmende signalen aan CT-cellen
- PD-L1 -> PD-1
- CD80/CD86 naar CTLA-4
Monoclonale antilichamen
- Grote moleculen met complexe verbindingen
- IV
- Lange t1/2
Negatieve kanten ICI
- Opmerkelijk gunstige resultaten bij vergevorderde stadia
- Respons traag, wel langdurig
- Effectiviteit als monotherapie beperkt
- Kosten hoog
Bijwerkingen ICI
- Huidproblemen
- Levertoxiciteit
- Pneumonitis
Thyroiditis - Auto-immuun reacties
