H4.3: WNT/beta-catenine signaling en darmkanker

Question 1

Onderin crypten

Answer 1

• Stamcellen
• Paneth cellen

Question 2

Functie paneth cellen?

Answer 2

• Produceren lysozymen
• Antimicrobiële werking
• Van belang voor stamcelniche zodat de stamcellen ook stamcellen kunnen blijven

Question 3

Wat zit er meer naar boven?

Functie?

Answer 3

Transit amplifying cellen (proliferatie)

Kunnen nog verschillende cellen worden

Question 4

Proces dat helemaal bovenin de crypt plaatsvindt?

Welke cellen zitten hier?

Functie van de cellen?

Answer 4

Differentiatie

Gespecialiseerde intestinale cellen (enterocyten) die zorgen voor opname van voedingsstoffen

Goblet-cellen die slijm produceren

Endocriene cellen die hormonen produceren

Question 5

Constant celvernieuwing

Answer 5

• Vanuit stamcel pool onderin crypt
• Elke 7 dagen vervangen
• Cellen migreren naar boven
• Apoptose

Afgestorven cellen worden samen met ontlasting uitgescheiden

Question 6

Niches

Answer 6

• Om de stamcellen
• Zorgen ervoor dat de stamceldeling gereguleerd plaatsvindt

Er blijven altijd evenveel stamcellen, want als ze delen ontstaan er twee stamcellen: een stamcel die volrijpt en een stamcel die stamcel blijft

Question 7

Waar zijn niches verantwoordelijk voor?

Answer 7

WNT-signaal

Question 8

Proces onderin niche?

Answer 8

Proliferatie via actief WNT-signaling (bovenin inactief)

Question 9

Bestanddelen niche

Answer 9

• 8-10 cellen
• Stamcellen
• Supporter cellen: zorgen dat er niet te veel stamcellen uit differentiëren

Question 10

Wat is er nodig om stamcellen te laten delen?

Answer 10

WNT

Question 11

Functie concentratie WNT?

Answer 11

Asymmetrische deling van stamcel

Question 12

Darmepitheel x WNT-gradiënt

Answer 12

• Neemt af richting darmoppervlak
• WNT is met name van belang voor stamcellen

Question 13

Wat is de effector van WNT-pathway?

Answer 13

B-catenine

Question 14

Functie B-catenine

Answer 14

• Functie in kern
• Functie in cel-celcontact tussen E-cadherines

Question 15

Gevolg als WNT niet aan receptor bindt?

Answer 15

• B-catenine bindt aan cytoplasmatische deel van E-cardherine en zorgt voor instabiliteit
• Resterende B-catenine bindt aan APC, samen met axine en GSK

= destructiecomplex

Question 16

Gevolg binding WNT met WNT-receptor op stamcel

Answer 16

• Axine afgebroken
• Destructiecomplex inactief
• Resterende B-catenine komt los van destructiecomplex en gaat celkern in
• DUS door activatie WNT-pathway wordt afbraak B-catenine geremd
• B-catenine gaat binden aan transcriptiefactor TcF

Question 17

WNT

Answer 17

• Eiwit met veel lipiden
• Slecht oplosbaar in water
• Meer werkzaam over korte tijd

Question 18

B-catenine

Answer 18

• Betrokken bij cel-celadhesie en bij transcriptieregulatie
• Aanwezig in cytoplasma en kernmembraan
• In kern bindt het aan TcF, transcriptiefactor complex vormen en zorgen dat genen tot expressie komen wat tot celdeling leidt

Question 19

E-cadherine

Answer 19

• Betrokken bij epitheliale cel-celadhesie
• Extracellulair aanwezig
• Ook in transmembraan en cytoplasmatisch deel

Question 20

Locatie metastasen hogere tumoren?

Locatie metastasen lagere tumoren (rectum)?

Reden

Answer 20

Lever

Longen

Reden: drainage, want de dikke darm draineert op de lever en rectum draineert naar v. cava inferior

Question 21

Erfelijke dikke darmkanker onderscheiden

Answer 21

• FAP: 10%
• HNPCC: 20%
• Familiair colorectale kanker: 70%

Question 22

FAP

Answer 22

• Autosomaal dominant
• Predispositie voor de ontwikkeling van multipele adenomateuze poliepen in colon en rectum
• Verhoogd risico op andere tumoren
• Door mutaties in APC-tumorsuppressorgen, dus beide genen worden uitgeschakeld
• Jonge leeftijd

Question 23

Wie zijn verantwoordelijk voor ontstaan FAP?

Answer 23

Kiembaan APC-mutaties

Question 24

Darmtumoren zonder functioneel APC-eiwit

Answer 24

• Geen destructiecomplex
• B-catenine wordt niet afgebroken
• Blijft naar kern gaan
• Continu stimulatie van celproliferatie

Question 25

Inactiverende APC-mutatie

Answer 25

• Targetcellen aanzetten
• Cel kan blijven delen
• Stamcel fenotype

Question 26

WNT-targetgenen

Answer 26

• Cycline D/CDK4
• C-Myc
• LGR5

Question 27

Cycline D/CDK4

Answer 27

• Activering celcyclus
• Gen wordt afgeschreven door TCF4 wanneer B-catenine eraan gebonden is

Question 28

C-MYC

Answer 28

• WNT-activatie laat dit stijgen
• Hoge expressie leidt tot korte duur G0-fase
• Activeert expressie van CKDs
• Inactiveert CDKIs

Question 29

LGR5

Answer 29

WNT-activatie induceert dit

Question 30

Ontwikkeling darmtumor

Answer 30

• Inactiveren APC
• Mutatie in adenoom in KRAS-gen (oncogen, 1 hit)
• Adenoom uitgroeien tot verder gevorderd adenoom
• Mutaties in p53 en SMAD’s (tumorsuppressorgenen)
• Carcinoom

Question 31

Tijd tussen ontwikkelen dysplasie en echte maligniteit?

Answer 31

17 jaar

Question 32

COX2

Answer 32

• Geproduceerd door tumorcellen
• Ook geproduceerd door immuuncellen door de tumor geïnduceerde ontsteking
• Omringende weefsel raakt ontstoken
• Lokale concentratie COX2 hoog
• Induceert productie PGE2
• Activeert WNT-pathway

Extra manier waarop pathway aangezet kan worden en de cellen kunnen delen

Question 33

NSAIDs

Answer 33

• COX2-receptor blokkeren
• Aspirine gebruik voorkomt een darmtumor niet, maar stelt het wel uit

Question 34

Proces NDAIDs

Answer 34

• Proliferatie wordt door COX2-remming geremd
• Remming WNT-pathway
• Tumoren later ontstaan

Question 35

Samenvatting

Answer 35

• WNT/B-catenine signalering is essentieel voor het handhaven van de normale architectuur en functie van de darm
• Belangrijk voor het handhaven van stamcel kenmerken
• Signalering is in de meeste darmtumoren verstoord wat wordt veroorzaakt door mutaties in het tumorsuppressorgen APC of een oncogene mutatie in B-catenine
• Tenminste 3-5 hits nodig om darmkanker te ontwikkelen
• Aspirine kan incidentie darmkanker verlagen en ook mortaliteit