H4.3: WNT/beta-catenine signaling en darmkanker Flashcards

1
Q

Onderin crypten

A
  • Stamcellen
  • Paneth cellen
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Functie paneth cellen?

A
  • Produceren lysozymen
  • Antimicrobiële werking
  • Van belang voor stamcelniche zodat de stamcellen ook stamcellen kunnen blijven
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Wat zit er meer naar boven?

Functie?

A

Transit amplifying cellen (proliferatie)

Kunnen nog verschillende cellen worden

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

Proces dat helemaal bovenin de crypt plaatsvindt?

Welke cellen zitten hier?

Functie van de cellen?

A

Differentiatie

Gespecialiseerde intestinale cellen (enterocyten) die zorgen voor opname van voedingsstoffen

Goblet-cellen die slijm produceren

Endocriene cellen die hormonen produceren

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

Constant celvernieuwing

A
  • Vanuit stamcel pool onderin crypt
  • Elke 7 dagen vervangen
  • Cellen migreren naar boven
  • Apoptose

Afgestorven cellen worden samen met ontlasting uitgescheiden

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

Niches

A
  • Om de stamcellen
  • Zorgen ervoor dat de stamceldeling gereguleerd plaatsvindt

Er blijven altijd evenveel stamcellen, want als ze delen ontstaan er twee stamcellen: een stamcel die volrijpt en een stamcel die stamcel blijft

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

Waar zijn niches verantwoordelijk voor?

A

WNT-signaal

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Proces onderin niche?

A

Proliferatie via actief WNT-signaling (bovenin inactief)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Bestanddelen niche

A
  • 8-10 cellen
  • Stamcellen
  • Supporter cellen: zorgen dat er niet te veel stamcellen uit differentiëren
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

Wat is er nodig om stamcellen te laten delen?

A

WNT

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

Functie concentratie WNT?

A

Asymmetrische deling van stamcel

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

Darmepitheel x WNT-gradiënt

A
  • Neemt af richting darmoppervlak
  • WNT is met name van belang voor stamcellen
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

Wat is de effector van WNT-pathway?

A

B-catenine

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

Functie B-catenine

A
  • Functie in kern
  • Functie in cel-celcontact tussen E-cadherines
How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

Gevolg als WNT niet aan receptor bindt?

A
  • B-catenine bindt aan cytoplasmatische deel van E-cardherine en zorgt voor instabiliteit
  • Resterende B-catenine bindt aan APC, samen met axine en GSK

= destructiecomplex

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Gevolg binding WNT met WNT-receptor op stamcel

A
  • Axine afgebroken
  • Destructiecomplex inactief
  • Resterende B-catenine komt los van destructiecomplex en gaat celkern in
  • DUS door activatie WNT-pathway wordt afbraak B-catenine geremd
  • B-catenine gaat binden aan transcriptiefactor TcF
17
Q

WNT

A
  • Eiwit met veel lipiden
  • Slecht oplosbaar in water
  • Meer werkzaam over korte tijd
18
Q

B-catenine

A
  • Betrokken bij cel-celadhesie en bij transcriptieregulatie
  • Aanwezig in cytoplasma en kernmembraan
  • In kern bindt het aan TcF, transcriptiefactor complex vormen en zorgen dat genen tot expressie komen wat tot celdeling leidt
19
Q

E-cadherine

A
  • Betrokken bij epitheliale cel-celadhesie
  • Extracellulair aanwezig
  • Ook in transmembraan en cytoplasmatisch deel
20
Q

Locatie metastasen hogere tumoren?

Locatie metastasen lagere tumoren (rectum)?

Reden

A

Lever

Longen

Reden: drainage, want de dikke darm draineert op de lever en rectum draineert naar v. cava inferior

21
Q

Erfelijke dikke darmkanker onderscheiden

A
  • FAP: 10%
  • HNPCC: 20%
  • Familiair colorectale kanker: 70%
22
Q

FAP

A
  • Autosomaal dominant
  • Predispositie voor de ontwikkeling van multipele adenomateuze poliepen in colon en rectum
  • Verhoogd risico op andere tumoren
  • Door mutaties in APC-tumorsuppressorgen, dus beide genen worden uitgeschakeld
  • Jonge leeftijd
23
Q

Wie zijn verantwoordelijk voor ontstaan FAP?

A

Kiembaan APC-mutaties

24
Q

Darmtumoren zonder functioneel APC-eiwit

A
  • Geen destructiecomplex
  • B-catenine wordt niet afgebroken
  • Blijft naar kern gaan
  • Continu stimulatie van celproliferatie
25
Inactiverende APC-mutatie
- Targetcellen aanzetten - Cel kan blijven delen - Stamcel fenotype
26
WNT-targetgenen
- Cycline D/CDK4 - C-Myc - LGR5
27
Cycline D/CDK4
- Activering celcyclus - Gen wordt afgeschreven door TCF4 wanneer B-catenine eraan gebonden is
28
C-MYC
- WNT-activatie laat dit stijgen - Hoge expressie leidt tot korte duur G0-fase - Activeert expressie van CKDs - Inactiveert CDKIs
29
LGR5
WNT-activatie induceert dit
30
Ontwikkeling darmtumor
- Inactiveren APC - Mutatie in adenoom in KRAS-gen (oncogen, 1 hit) - Adenoom uitgroeien tot verder gevorderd adenoom - Mutaties in p53 en SMAD's (tumorsuppressorgenen) - Carcinoom
31
Tijd tussen ontwikkelen dysplasie en echte maligniteit?
17 jaar
32
COX2
- Geproduceerd door tumorcellen - Ook geproduceerd door immuuncellen door de tumor geïnduceerde ontsteking - Omringende weefsel raakt ontstoken - Lokale concentratie COX2 hoog - Induceert productie PGE2 - Activeert WNT-pathway Extra manier waarop pathway aangezet kan worden en de cellen kunnen delen
33
NSAIDs
- COX2-receptor blokkeren - Aspirine gebruik voorkomt een darmtumor niet, maar stelt het wel uit
34
Proces NDAIDs
- Proliferatie wordt door COX2-remming geremd - Remming WNT-pathway - Tumoren later ontstaan
35
Samenvatting
- WNT/B-catenine signalering is essentieel voor het handhaven van de normale architectuur en functie van de darm - Belangrijk voor het handhaven van stamcel kenmerken - Signalering is in de meeste darmtumoren verstoord wat wordt veroorzaakt door mutaties in het tumorsuppressorgen APC of een oncogene mutatie in B-catenine - Tenminste 3-5 hits nodig om darmkanker te ontwikkelen - Aspirine kan incidentie darmkanker verlagen en ook mortaliteit