H1.7: Van gewone tot kankercel Flashcards
Hallmarks of cancer
Aantal
Belangrijk
Verzameling van veranderingen die kunnen plaatsvinden in een normale cel om kankercel te worden
10-12 hallmarks
Een cel hoeft niet aan alle hallmarks te voldoen om zich te ontwikkelen tot een kankercel
Hallmarks of cancer categorieën
- Blijven delen
- Remming ontwijken
- Celdood weerstaan
- Oneindige celdeling
- Vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese)
- Invasie en metastase
- Genoom instabiliteit en mutaties
- Tumor bevorderende ontsteking
- Deregulatie van energievoorziening
- Ontsnapping aan het immuunsysteem
Hallmark 1: Blijven delen
Voorbeeld
- Cel moet blijven delen om een kankercel te kunnen worden
- Normaal heeft de cel GF nodig die de cel aanzetten tot groei en celdeling
- Tumor maakt zelf GF of heeft geen GF nodig voor activering
Voorbeeld: mutatie in de receptor waardoor de receptor constant een signaal afgeeft zonder dat hier een GF voor nodig is
Hallmark 2: Remming ontwijken
- Normale cellen luisteren naar signalen die de groei remmen
- Tumor schakelt groeiremmers uit waardoor er ongecontroleerde celgroei ontstaat
Hallmark 3: celdood weerstaan
- Normale cellen kunnen mechanismen activeren die tot celdood leiden, bijvoorbeeld als cellen te veel DNA-schade hebben
- Tumor schakelt het mechanisme van apoptose uit of maakt apoptose minder makkelijk mogelijk
Hallmark 4: Oneindige celdeling
- Normale cellen kunnen een beperkt aantal delingen doormaken (m.u.v. stamcellen)
- Oorzaak: doordat telomeren (uiteinden chromosomen) bij elke celdeling korter worden
- Tumor schakelt verlenging van telomeren d.m.v. enzym telomerase
Hallmark 5: Vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese)
Groeiende tumor heeft veel voedingsstoffen nodig en dus zal de vorming van nieuwe bloedvaten worden gestimuleerd
Hallmark 6: Invasie en metastase
- Bij invasie dringt de tumor het omringende weefsel binnen met doorbraak van BM
- Tumorcellen kunnen over grote afstand worden getransporteerd via bloed- en lymfebanen en op een nieuwe plek een tumor (metastase) geven
Verschil tussen blijven delen (1) en oneindige celdeling (4)
Blijven delen: cel blijft constant delen
Oneindige celdeling: cel heeft de capaciteit en mogelijkheid om te blijven delen
Ezelsbrug: gaspedaal is nodig om te gaan en blijven rijden en tank bepaalt hoe lang je kan rijden
Stroma
- Directe omgeving naast de tumor
- Stromacellen verzorgen de tumor
- Stimuleert angiogenese door aanbod GF wat de tumorgroei- en verspreiding bevorderd
Bestanddelen stroma
- Ondersteunend, niet-neoplastisch BW
- Bloedvaten
- Ontstekingscellen
Door wat wordt de groei van een tumor beperkt?
Reden?
Wanneer er geen bloedvaten ingegroeid zijn
Reden: tumor is begrensd door de diffusie van nutriënten
Angiogene switch
Als de angiogene GF de overhand nemen. Normaal zou je namelijk angiogene GF én groeiremmende factoren hebben
Tumor kan zorgen voor een toename in angiogene GF en afname in groeiremmende factoren
Voorbeeld angiogene GF (HIF1alpha)
- Normaal zorgt Von Hippel Lindau (VHL) voor controle
- Als VHL bindt wordt HIF1alpha afgebroken
- Tumor zorgt dat dit regelmechanisme verstoord wordt waardoor HIF1alpha actief blijft
Voorbeeld angiogenese GF (vasculaire endotheliale GF = VEGF)
Hebben direct effect op endotheel door binding aan VEGF-receptor
Stappen van hallmark 6 (invasie en metastase)
- Invasie: migratie door celmembraan (detachment)
- Invasie: verplaatsing door ECM
- Metastase: intravasatie (binnendringen bloedvat) (EMT)
- Metastase: transport in bloedbaan (als tumor embolus)
- Metastase: extravasatie en metastatic deposit
- Metastase: kolonisatie en uitgroei (MET)
EMT
- Epitheliale mesenchymale transitie)
- Nodig om stroma te kunnen afbreken zodat tumor zich kan bewegen naar het bloedvaten
Routes van metastase
- Lymfebanen
- Bloedvaten
MET
- Mesenchymale epitheliale transitie
- Nodig voor uitgroei op een plek van metastase
Hallmark 7: Genoom instabiliteit en mutaties
- Verschillende mutaties moet je oplopen om pas problemen te krijgen
- Lichaam heeft DNA-reparatiemechanismen
- Tumor: probleem in DNA-reparatiemechanismen waardoor er makkelijker mutaties ophopen
Hallmark 8: Tumor bevorderende ontsteking
- Chronische ontstekingen kunnen tumorbevorderend zijn (reflux oesophagitis, Barret oesophagus, adenocarcinoom)
- Tumoren zetten immuun cellen (macrofagen) in om het stroma af te breken
- Afvalproducten kunnen voor tumor dienen als voedingsstoffen
- Ook worden er GF geproduceerd om stroma weer op te bouwen, waar tumor gebruik van maakt
Wie zijn bevorderend voor invasie en metastasering?
- Macrofagen
- Granulocyten
Hallmark 9: Deregulatie van energievoorziening
Waarom is tumor goed zichtbaar op scan?
- Tumorcellen leven van glycolyse (afbraak glucose -> pyruvaat)
- Normaal: pyruvaat gaat ox. fosforylering in waarbij CO2, H2O en 32 ATP vrijkomen
- In tumorcellen: pyruvaat omgezet naar lactaat wat maar 2 ATP oplevert
- Tumorcel kan hierdoor ook overleven in zuurstofarme omstandigheden
Doordat tumorcel veel glucose opneemt
Hallmark 10: Ontsnapping aan het immuunsysteem
- Tumorcel heeft meer mutaties dan gewone cel
- Immuunsysteem herkent dit als lichaamsvreemd dus gaat cellen elimineren
- Tumorcellen activeren mechanismen die het immuunsysteem minder actief maken (downregulatie HLA-eiwitten)
Welke hallmarks hebben te maken met omgeving?
- 5: angiogenese
- 6: infiltratie en metastasering
- 8: tumor bevorderende ontsteking
Welke hallmarks hebben enabling karakteristieken?
7 en 8: het zijn processen die het voor een cel makkelijker maken om een tumorcel te worden
Wat zijn faciliterende hallmarks?
8: ontstekingscellen
Wat zijn remmende hallmarks?
10: immuunsysteem
