H4.4: Epigenetica en kanker

Question 1

MDS (myelodysplastisch syndroom)

Answer 1

• Klonale ziekte van HSC
• Ouderen
• Methylering DNA gestoord
• Gevolg: teveel DNA gemethyleerd en 1 of meerdere genen uitgezet
• Cytopenie (verlaagde bloedwaarden) in 1 of meer cellijnen
• <20% blasten
• Ineffectieve hematopoiese

Question 2

IPSS-R

Answer 2

• Scoremiddel MDS
• Per patiënt punten geven om overleving te bepalen
• Hoe lager waarden in cellijnen, hoe hoger score, hoe slechter prognose

Question 3

Epigenetische regulatie

Answer 3

Veranderingen in de genexpressie zonder dat er veranderingen in het DNA optreden

D.m.v. DNA-methylering en histonmodificatie, sommige genen staan hierdoorr aan en andere weer uit zodat de ene cel zich bijvoorbeeld differentieert tot spiercel en de andere tot huidcel

Question 4

DNA-methylering

Answer 4

Toevoegen van methylgroep aan C op plaats 5 ringstructuur o.i.v. DNA-methyltransferase (DNMT) waarbij 5-methylcytosine ontstaat

Question 5

Gevolg methylering

Answer 5

DNA wordt minder toegankelijk

Question 6

Wanneer alleen methylering?

Answer 6

Cytosine met G ernaast = CpG-eiland

Question 7

Locatie CpG-eilanden?

Answer 7

Promotorregio van tumorsuppressorgen

Question 8

Hypermethylering

Answer 8

• Wanneer te veel C-moleculen worden gemethyleerd
• Bij veel vormen van kanker, omdat methylering zorgt voor minder transcriptie van tumor suppressor gen

Question 9

Hypothese hypermethylering?

Answer 9

Transcriptiefactoren kunnen niet meer binden, waardoor er dus minder transcriptie plaatsvindt

Question 10

Vormen van methylering

Answer 10

• De novo methylering
• Maintenance methylering

Question 11

De novo methylering

Answer 11

Nieuwe methylering van cytosine

Question 12

Maintenance methylering

Answer 12

• Nodig voor de instandhouding van methylering
• Bij replicatie alleen ongemethyleerde C ingebouwd
• Herkent gemethyleerde C
• Omdat dit zit in CpG-eiland zit in complementaire streng ook een C naast G
• C wordt gemethyleerd

Question 13

Werking gemethyleerde C

Answer 13

• Er kunnen bepaalde eiwitten binden
• DNA schuift in elkaar
• Promotor niet meer beschikbaar voor transcriptiefactoren en DNA-polymerase

Question 14

Histonmodificatie

Answer 14

• Andere vorm van epigenetische regulatie
• DNA is in kern rondom histoneiwitten ingepakt
• Chromatine is combinatie DNA en histoneiwitten

Question 15

Open chromatine

Answer 15

• DNA toegankelijk om afgeschreven te worden
• Histoneiwitten niet dicht bij elkaar

Question 16

Gesloten chromatine

Answer 16

• Histoneiwitten wel dicht bij elkaar
• RNA kan niet goed worden afgeschreven van DNA

Question 17

5-azacytidine

Answer 17

• Verbetert overleving MDS-patiënten
• Minder snel progressie
• Minder transfusies

Question 18

Verschil 5-azacytidine

Answer 18

• Cytidine homoloog dat niet kan worden gemethyleerd
• Stikstofgroep op plaats waar C zit bij cytidine

Question 19

Gevolg inbouwen 5-azacytidine i.p.v. cytidine?

Answer 19

• Methylering wordt tegengegaan
• Niet-gemethyleerde strengen blijven over
• Chromatiden zullen open gaan staan
• Genen weer actief
• Relevant, want veel genen zijn gemethyleerd in cellen van MDS-patiënten, maar niet in cellen van gezonde persoenn