H4.5: Ontregeling apoptose in kankercellen Flashcards
1
Q
Apoptose?
A
- Geprogrammeerde celdood
- Normale ontwikkeling
- Embryonale ontwikkeling (voorbeeld)
- Gereguleerd proces
- Apoptotische lichaampjes
- Kleine celfragmenten
2
Q
Proces apoptose
A
- Cel krimpt
- Eosinofiel cytoplasma
- Verlies celmembraaninstabiliteit en celcontact
- Chromatine condensatie
- Apoptotische lichaampjes (wel omgeven door celmembraan)
- Fagocytose
- Geen immuumrespons
3
Q
Necrose (vs. apoptose)
A
- Veroorzaakt ontstekingsreactie en weefselschade
- Zwelling cel
- Afbraak DNA
- Barsten van cel
4
Q
Apoptose (vs. necrose)
A
- Schone dood, geen ontstekingsreactie
- Afbraak DNA
- Fagocytose dode cel
5
Q
Fysiologische en pathologische processen waarbij apoptose een rol speelt?
A
- Embryogenese
- Fysiologische involutie (baarmoederslijmvlies, borstepitheel tijdens cyclus)
- Afstoten van epitheelcellen (darm, huid)
- Auto-reactieve T-cellen
6
Q
Processen belangrijk bij kanker
A
- Celdood in tumoren
- Celdood na DNA-schade of cellulaire stress
7
Q
Mechanisme apoptose
A
- Signaal
- Controle en integratie
- Uitvoering
8
Q
Signaal
Gevolg
A
- Intrinsiek: DNA-schade of cellulaire stress
- Extrinsiek (TNF/FASL)
Activatie caspase-cascade
9
Q
Controle en integratie
A
- Via mitochondriale permeabiliteit: Bcl-2 remt apoptose en BAX stimuleert apoptose
- Via receptor: TNF en FASL
10
Q
Uitvoering
A
- Caspases (protease -> afbraak van cellulaire eiwitten)
- DNAse activering (DNA-afbraak)
11
Q
Caspase cascade uitleg
A
- Bcl-2 en BAX doen kun werk aan mitochondriale membraan
- Vormen poriën in mitochondriale buitenmembraan
- Cytochroom C vrijgemaakt
- Initiatie caspase cascade
- Eiwit afgebroken
- Cel dood
12
Q
Intrinsieke pathway die leidt tot activatie caspases?
A
- Stimuleert verhouding BAX en Bcl-2 apoptose door cytochroom C release
- Release gebeurt vanuit mitochondrium waardoor cytochroom C kan binden aan caspases
- Apoptose
13
Q
Extrinsieke apoptose pathway
A
- Via lymfocyt die ene cel herkend die dood moet (voorbeeld)
- Buiten cel zit Fas death receptor waaraan lymfocyt met Fas ligand bindt
- Intracellulaire DISC
- Procaspase wordt geknipt tot caspase
- Activatie cascade
- Apoptose
14
Q
Oorzaak senescence?
A
- Cellulaire stress
- Tekort aan groeistoffen
- DNA-schade door ioniserende straling of chemotherapie
- Telomeer erosie
- Oncogene stimuli
15
Q
Senescence proces
A
- Cel onomkeerbaar in G0-fase
- Celmorfologie veranderd: platter en groter
- Celcyclus remmende eiwitten (p53, p21, p16)
- Productie SASP
16
Q
Functie SASP
A
Uitscheiden van eiwitten zoals cytokines, GF, enzymen
Veroorzaken ontstekingen
17
Q
Voordelen senescence?
A
- Embryogenese
- Beperken weefselschade
- Bescherming tegen ontstaan van kanker
18
Q
Nadelen senescence?
A
- Weefsel veroudering door stapeling senescente cellen
- Tumorprogressie
19
Q
p53
A
- Tumor suppressor eiwit
- Processen in cel signaleren
- Rol bij apoptose en senescence
- Transcriptiefactor
- Zorgt dat genoom intact blijft
20
Q
Hoe p53 activeren?
A
- DNA schade
- Stress, straling, chemicaliën
21
Q
Proces DNA-schade en p53
Doel
A
- Bij schade stijgt p53-eiwit
- Celcyclus wordt gestopt
- DNA-schade herstellen OF apoptose
Doel: opgetreden DNA-schade niet kunnen doorgeven aan dochtercellen
22
Q
Kenmerken p53?
A
- Gemuteerd in meer dan 70% van tumoren
- Transcriptiefactor die alleen werkt als het bindt als tetrameer aan DNA
- Als er een gen in de buurt zit met TATA-box kan p53 het transcriptiecomplex activeren
23
Q
Genen die door p53 worden gereguleerd?
A
- P21 (CDKN1A): remt celcyclus bij activatie
- BAX: zorgt ervoor dat de cel in apoptose gaat
- MDM2: feedback regulator p53, breekt p53 af door binding en van nature aanwezig in cel
24
Q
Gen
A
- N-terminus: transcriptie activerend domein (TAD)
- Midden: DNA bindend domein
- C-terminus: oligomerisatie domein wat belangrijk is om tetrameren te vormen
25
MDM2
- Bindt normaal aan N-terminus van p53
- Blokkeert TAD
- Eiwit wordt geübiquitineerd wat ervoor zorgt dat eiwitten worden herkend voor destructieproces door proteasen
- Afbraak p53
- Geen transcriptie
26
Gevolg als er in gezonde cellen iets misgaat
- p53 wordt belangrijk
- Stress leidt tot stabilisatie door fosforylering
- Door fosforylering aan p53 wordt het eiwit stabieler en kan het langer zijn activiteit bewerkstelligen
- Concentratie niet omhoog, maar blijft langer aan eiwit
- Binding met MDM2 wordt geblokkeerd zodat p53 niet meer wordt afgebroken en kan werken als transcriptiefactor
27
P53 x guardian of the genome
- Als stress + DNA-schade dan p43 fosforyleren
- MDM2 wordt geremd
- p53 wordt niet afgebroken
- Concentratie p53 zal stijgen
- Targetgenen geactiveerd: DNA repareren (GADD45) of apoptose (BAX)
28
TP21
- Target gen
- Zorgt dat cycline/CDK complex wordt geremd
- Cel deelt niet meer
- DNA-schade niet doorgeven
29
Missense mutaties in p53
- Vooral in DNA bindend domein dus en niet in transcriptie activerend en oligomerisatie domein)
- Zorgen ervoor dat p53 niet meer actief is
- MDM2 kan niet meer binden dus p53 niet meer afgebroken
- Lange levensduur van p53-eiwit, omdat hij nu stabieler is door hoge concentratie
30
Hoe p53 inactiveren?
- Missense mutaties
- Verlies beide allelen
- MDM2-amplificatie
31
Uitleg missense mutatie i.r.m. p53 inactiveren
- p53 werkt als tetrameer
- Als 1 allel mutatie heeft zal in het tetrameer ook minimaal 1 mutant eiwit zitten
- Gehele complex werkt niet
- Dominant negatieve werking: er is een dominant effect op het fenotype omdat het wild type ook wordt geïnactiveerd
