H3.4: Celcyclus en gevolgen foutieve cyclusregulatie Flashcards
Vier fasen van celcyclus
- G1-fase: bijkomen van celdeling en groeien
- S-fase: duplicatie van chromosomen, 92 zusterchromatiden
- G2-fase: voorbereiding op celdeling
- M-fase: celdeling, cel deelt in 2 dochtercellen
Restrictiepunt
- Cel besluit om replicatie te starten
- Als dit punt gepasseerd is, moet de cel de cyclus afmaken
Drie klassen van genen
- Cyclines
- Cycline afhankelijke kinases (CDK)
- Cycline afhankelijk kinase remmers (CDKI)
Cyclines
- Gedurende bepaalde stadia van celcyclus actief
- Controleren voortgang celcyclus
- D: G1-fase, activatie van celcyclus
- E: G1 naar S
- A: S-fase, zorgt voor progressie van S-fase
- B: G1-fase, zorgt voor voortgang G2-fase naar mitose
CDK
- Continu aanwezig in cel
- Alleen actief als ze met cycline binden
- Fosforyleren eiwitten die nodig zijn voor celcyclus progressie
- CDK4 bindt aan Cycline D
- CDK2 bindt aan Cycline E en A
CDKI
- Binden aan Cyc/CDK-complexen
- Remmen kinase activiteit
- Actief gedurende bepaalde delen in celcyclus, met name G1-fase, na signalen van buiten de cel of na DNA-schade
- CKI: p16ink4a remt cyclineD (CDK4)
- CKI: p21 remt cyclineA en E (CDK2)
Wanneer mag DNA gerepliceerd worden?
Hoe controle?
Als er geen DNA beschadigingen zijn
Controle m.b.v. verschillende checkpoint controleren op beschadigingen/afwijkingen in de celcyclus
Retrictiepunt
- RB (retinoblastoma)
- Punt waarop de cel besluit om wel of niet te gaan delen en specialiseren
G1/S-checkpoint
- p53
- Punt waarop gekeken wordt of het DNA beschadigd is
Intra S-checkpoint
- ATM
- Punt waarop gekeken wordt of het DNA beschadigd is (bij replicatie)
G2/M-checkpoint
Punt waarop gekeken wordt of het DNA beschadigd is en of de replicatie volledig is afgerond
Anafase-checkpoint
- BUB1
- Punt waarop gekeken wordt of de rangschikking van de chromosomen juist is (zodat ze over beide dochtercellen verdeeld kunnen worden)
GF
- Kunnen aan een groeifactor-receptor op celmembraan binden
- Signaaltransductieroutes worden in gang gezet
- Signaal wordt doorgegeven van cytoplasma naar kern en maakt genen/eiwitten actief die betrokken zijn bij de celdeling
Waar zorgt groeisignaal voor?
- Activatie cycline D
- Niveau cycline D omhoog
- Cycline D kan binden met CDK4 waardoor het complex actief wordt
- CDK4 kan andere eiwitten gaan fosforyleren en activeren
E2F
- Transcriptiefactor die de genen voor de S-fase aanzet
- Gebonden aan gefosforyleerde RB-eiwit
- Zolang het gebonden blijven aan RB, is het inactief
CDK4 en E2F
- CDK4 zorgt ervoor dat E2F loskomt van RB-eiwit waardoor E2F actief wordt
- Schakelt cycline E in waardoor de overgang naar de S-fase kan plaatsvinden
- Activeert ook p16-eiwit waardoor cycline D activiteit wordt geremd
Gevolg als DNA beschadigd raakt in normale cel
- p53 eiwit niveau gaat omhoog
- Tumor suppressor eiwit
- Eiwit zorgt ervoor dat p21 (CKI) wordt afgeschreven
- Remt cycline E/CDK2-complex
G1/S-arrest
- Overgang G1 naar S-fase vindt niet plaats door de remming van cyclineE/CDK2-complex
- Tijdelijke stop in G1/S transitie om DNA beschadigingen op te ruimen
Gevolg als DNA beschadigd in mutant p53 cel
- p53 eiwit niveau gaat niet omhoog
- Komt niet meer tot expressie
- P21 (CKI) wordt afgeschreven waardoor cycline E/CDK2-complex wordt geremd
- Geen G1/2-arrest
- Beschadigde cel gaat naar S-fase om gerepliceerd te worden
- Replicatie van beschadigde DNA wat kan worden omgezet naar mutaties
- Risicofactor voor kanker
DNA beschadiging normale cel
- ATM gen activeren
- Activeert SHK2
- Inactiveert cycline A/CDK2-complex
- Synthese van DNA in S-fase wordt geremd
DNA beschadiging in mutant ATM cel
- Geen activatie van CHK2 eiwit
- Cycline A/CDK2-complex wordt niet geremd
- Replicatie van beschadigd DNA
- Omgezet naar mutaties en kanker
Ataxia telangiectasia (AT)
- Aangeboren ATM defect
- Overgevoeligheid voor röntgenstraling en daarmee kankerpredispositie
- Verliezen controle over spieren met als gevolg progressieve ataxia
Hoe intra S checkpoint defect meten?
Via radio resistente DNA-synthese (RDS)
Mitose
- Microtubuli binden aan kinetochoor en aan een centrosoom
- Mitotische spindle vormen
- Centrosomen trekken chromosomen uit elkaar
Wat zit er in kinetochoor? Functie?
- Spanningsgevoelige eiwitten
- Detecteren of microtubuli allemaal gebonden zijn en of er spanning op staat
Gevolg als microtubuli niet gebonden zijn
Mitose moet gestopt worden (anafase checkpoint)
Gevolg als anafase checkpoint niet plaatsvindt?
Chromosoom (2 zusterchromatiden) wordt naar 1 dochtercel getrokken
Aneuploïdie
Gevolg als anafase checkpoint niet goed werkt?
- NBS
- Microcephalie, groeiretardatie, intellectuele achterstand, gonadale dysgenese, immuundeficiëntie, chromosomale instabiliteit, stralingsgevoeligheid en kanker predispositie
- Autosomaal recessief met mutatie in Nbs1 of RAD50 gen
Nodig voor herkennen van breuken?
ATM-kinase wat zorgt voor verhoogde activiteit van CHK2 wat weer zorgt voor inactivatie van cycline A/CDK2-complex
DNA-synthese wordt geremd om schade te kunnen herstellen
Afwezigheid Nbs1-RAD50gen
- DNA-synthese wordt niet geremd
- RDS fenotype
- In AT-cellen, omdat er geen ATM-kinase aanwezig is
Gevolg fouten tijdens DS DNA breuken?
Genomische instabiliteitt
