H2.4 DNA schade reparatie en anti-kanker therapie Flashcards
Gevolg DNA-beschadigingen
- Tijdelijke celcyclus blokkade: celcyclus stopzetten wat de cel de kans geeft om fout te herstellen
- Apoptose: remming transcriptie en replicatie
- Kanker/erfelijke ziekten: als mutaties ontstaan
BEP
- Bleomycine: ds DNA-breuken, vermindering longfunctie
- Etoposide: topoisomerase remmer
- Cisplatine
Topoisomerase 1
- Maakt ES breuk
- Haalt andere streng door breuk heen
- Ligeert daarna uiteinden
Topoisomerase 2
- Maakt DS DNA-breuk
- Haalt ander DS DNA-gedeelte doorheen
- Breuk wordt hersteld
DUS: bij enorm gekronkeld DNA-molecuul kan topoisomerase 2 twee windingen tegelijk eruit halen
Etoposide
- Topoisomerase remmer
- Zorgt voor DS DNA-breuken
- Effectief medicijn
- Bevries eiwit-DNA-complex
- Genereert DS DNA-breuken met aan de uiteinden een covalent gebonden eiwit
Zorgt voor remming op het punt dat topoisomerase 2 de ruggengraat van het DNA al heeft geknipt
Cisplatine
Interstrand crosslinks
Ifosfamide
Alkylerende stof en maakt DNA-schade die door BER moet worden gerepareerd
BER
- Herstel oxidatieve DNA-schade of ES DNA-breuken
- AP endonuclease enzym maakt breuk in strengen om ervoor te zorgen dat kapotte nucleotide eruit wordt geknipt en abasische site wordt gegenereerd
- Beschadigde DNA vervangen
PAR1
Bindt ES breuken en modificeert eiwitten door poly-ADP-ribose staart toe te voegen
Stabiliseert de breuk waardoor het herstel bevorderd wordt
HR
- Essentieel voor herstel DNA-replicatie-geassocieerde eenzijdige DS breuken
- Ligatie
- Via HR kunnen RAD51-eiwitten aan DNA-molecuul binden en ervoor zorgen dat die ene streng op zoek kan gaan naar complementaire streng
Waarbij is HR essentieel?
Voor het herstel van DNA bij replicatie-geassocieerde eenzijdige DS breuk
Synthetische letaliteit
- Endogene bronnen kunnen ES DNA-breuken veroorzaken
- Breuken worden hersteld door BER waardoor PARP eiwit nodig is
- Bij PARP-remmer kan ES breuk niet meer worden gerepareerd
- Ophoping van ES dubbelstrengs breuken
In BRCA-deficiënte cellen is HR gestoord dus kan DS DNA-breuk niet hersteld worden en gaat cel dood
Stappen voordat medicijnen in kliniek komen
- Experimenteren met cellijnen
- Dierexperimenten
- Klinische studies
Farmacokinetiek en farmacodynamiek
- Kinetiek: wat doet lichaam met medicijn?
- Dynamiek: wat doet medicijn met lichaam?
Fase 1 klinische studie
Onderzoek naar:
- Specificiteit
- Effectiviteit
- Farmacokinetiek
- Farmacodynamiek
- Dosering
