V-7- EIKOZANOIDY Flashcards
Eikozanoidy- szlaki enzymatyczne
- Syntazy prostaglandyny H/ Cyklooksygenazy–> prostaglandyny, prostacyklina, tromboksany
- Lipooksygenazy–> leukotrieny, lipoksyny, hepoksyliny, niektóre kwasy hydroksyeikozatetraenowe (HETEs)
- Hydroksylazy (niektóe HETEs), epoksygenazy cytochromu p450 (np. kwasy epoksyeikozatrienowe EETs)
Eikozanoidy powstające pod wpływem reaktywnych form tlenu
Izoprostany
Syntaza prostaglandyny H (PGHS)- charakterystyka
Dimer ulokowany na warstwie lipidowej (głównie ER)
Pobiera z błony kwas arachidonowy i oddaje PGH2 przez hydrofobowy kanał w cząsteczce
Etapy reakcji powstawania PGH2
- Zamknięcie 5-członowego pierścienia w cząsteczce kwasu arachidonowego (utworzenie mostka przez dwa atomy tlenu) –> PGG2
- Dwuelektronowa redukcja PGG2 do cyklicznego nadtlenku- PGH2
Jakie aktywności wykazuje syntaza prostaglandyny H?
Cyklooksygenazy (COX)
Peroksydazy (PX)
Metabolity PGD2
PGJ2
Deoksy-PGJ2
Na którą COX wpływa kwas acetylosalicylowy?
COX-1
Na bazie czego powstaje COX-3?
Na bazie transkryptu COX-1 z zachowanym intronem 1
Obraz działania szlaku COX
W “skali szarości”
COX-1- regulacja ekspresji
Enzym konstytutywny
Możliwy wzrost pod wpływem cytokin, endotoksyn
COX-2- regulacja ekspresji
Enzym indukowalny
Cytokiny, endotoksyna, czynniki prozapalne
Może być obecna konstytutywnie (nerki, śródbłonek naczyń)
COX-1- regulacja aktywności
Mniejsze, regulowane porcje eikozanoidów Aktywność zależy od Ca Wymaga obecności nadtlenków lipidów Tlenek azotu może aktywować Niedobór hemu, tlenek węgla mogą hamować
COX-2- regulacja aktywności
Duże ilości, konstytutywnie eikozanoidów Aktywność nie zależy od Ca W mniejszym stopniu wymaga nadtlenków lipidów Tlenek azotu może aktywować Niedobór hemu, tlenek węgla mogą hamować
Indukcja której COX jest hamowana przez glikokortykosteroidy?
COX-2
pośrednio COX-1 przez hamowanie PLA2
COX-1- lokalizacja
Większość tkanek
Istotny- żołądek, płytki krwi
COX-2- lokalizacja
Wszystkie zapaleniowe komórki jądrzaste
Indukowany w przez hormony w jajnikach
Konstytutywnie w nerkach, śródbłonku, mózgu, nabłonku oskrzeli i jąder
COX-1- inhibitory
KWAS ACETYLOSALICYLOWY
INDOMETACYNA
COX-2- inhibitory
ROFEKOKSYB
WALDEKOKSYB
ETORYKOKSYB
LUMIRAKOKSYB
CELEKOKSYB
Inhibitor COX-2
IBUPROFEN
Inhibitor COX-1 i COX-2
Inhibitory COX- NLPZ- działania niepożądane
Owrzodzenia przewodu pokarmowego
Upośledzenie czynności płytek
Rola produktów COX w nerkach (PGE2, PGI2, TXA2)
Fizjologicznie:
- regulacja przepływu krwi
- filtracja kłębuszkowa
- cewkowy transport sodu i potasu
Przemiany kwasu arachidonowego przez LOX- etapy
Pod wpływem 5-, 12-, 15-lipooksygenaz
Poprzez kwasy hydroperoksyeikozatetraenowe (HPETEs)
Powstają niektóre HETEs, leukotrieny, lipoksyny, hepoksyliny
Jaki enzym działa na pierwszym etapie syntezy leukotrienów?
5-LOX
Czego wymaga do aktywacji 5-LOX?
Białka FLAP
Przez co aktywowane jest białko FLAP?
Wzrost stężenia Ca
Do czego prowadzi reakcja 5-LOX?
Powstanie niestabilnego LTA4
Co może powstawać z LTA4?
- LTB4 - enzym: hydroksylaza LTA4
2. +reszta glutationu –> LTC4- enzym: syntaza LTC4
Gdzie zachodzą dalsze przemiany LTC4?
Na zewnątrz komórek
Pod wpływem peptydaz –> LTD4, LTE4
Leukotrieny cysteinylowe
LTC4, LTD4, LTE4
Obecność siarki w cząsteczce
Rownież: sulfidoleukotrieny, peptydoleukotrieny
Oddziałują przez receptory CysLT1-2
Działanie LTB4
Silne działanie głównie chemotaktyczne
Przez receptory BLT1-2
Które komórki produkują głównie LTC4?
Eozynofile
Mastocyty
Które komórki produkują głównie LTB4?
Neutrofile
Monocyty
Makrofagi
Które komórki mogą przekształcać LTA4 w LTB4?
Limfocyty
Krwinki czerwone
Nabłonek oskrzeli
Które komórki mogą przekształcać LTA4 w LTC4?
Płytki krwi
Komórki śródbłonka
Do czego może być metabolizowana LTA4 w wyniku działania 12-LOX?
Lipoksyny A4 i B4 (LXA4, LXB4)
Głównie w płytkach krwi
Działanie LXA4, LXB4
Silne działanie przeciwzapalne i immunomodulujące
~ustępowanie reakcji zapalnej
Dodatkowy mechanizm działąnia kwasu acetylosalicylowego na COX-2
Acetylowane COX-2 konwertuje kwas arachidonowy do 15-epi-LXA4, 15-epi-LXB4 –> ATL
Duże znaczenie w komórkach śródbłonka, zapalnych
Co powstaje jeszcze na szlaku 12-LOX?
Hepoksyliny
Szlak epoksygenaz
Monooksygenazy cytochromu P450 Większość komórek Powstają kwasy epoksyeikozatrienowe (EETs) i dihydroksyeikozatrienowe (DHETs) Regulacja funkcji nerek (np. 20-HETE) EETs- działanie przeciwzapalne
Rozkład EETs
Hydroksylazy epoksydowe
Inhibitor: np. AUDA
Działanie izoprostanów
Silny skurcz naczyń
Nasilenie tworzenia zmian miażdżycowych
PGD2- receptory DP1
wzrost cAMP Hamowanie agregacji płytek Rozkurcz mm. gładkich Nasilanie reakcji alergicznej w oskrzelach (chemotaksja-eozynofile) Udział OUN- sen
PGD2- receptory DP2
wzrost Ca
Hamowanie pobudzenia zapalnego kom. immunologicznych
Hamowanie reakcji alergicznej w oskrzelach
PGE2- receptory EP1
wzrost IP3
Nasilanie karcynogenezy w jelicie grubym
PGE2- receptory EP2
wzrost cAMP
Hamowanie produkcji leukotrienów w eozynofilach
Rozkurcz mm. gładkich naczyń, oskrzeli
Regulacja filtracji kłębuszkowej, resorpcji zwrotnej, przepływu krwi przez nerki
Udział: owulacja, zapłodnienie
PGE2- receptory EP I-IV, e, f
różne (cAMP, wzrost IP3)
Hamowanie wydzielania soku żołądkowego
Nasilenie wytwarzania śluzu, HCO3- w żołądku
Skurcz mm. podłużnej przewodu pokarmowego
Wzrost przepuszczalności naczyń mikrokrążenia
Nasilanie transportu elektrolitów do światła jelita
Termoregulacja w podwzgórzu
PGE2- receptory EP4
wzrost cAMP
Hamowanie reakcji zapalnych w jelicie grubym
Rozkurcz mm. okrężnej przewodu pokarmowego
Utrzymanie drożności przewodu tętniczego
Przyrost masy kostnej
Nasilanie karcynogenezy
PGF2alfa- receptory FP A,B
wzrost IP3
Skurcz macicy, naczyń
PGI2- receptory IP
wzrost cAMP
Hamowanie agregacji płytek krwi
Hamowanie adhezji kom. zapalnych do śródbłonka
Hamowanie aterogenezy
Rozkurcz naczyń
Rozkurcz oskrzeli
Nasilanie transportu elektrolitów do światła jelita
Regulacja funkcji nerek- nasilanie filtracji, natriurezy
PGJ2- receptory PPARgamma/DP2
Działanie przeciwzapalne (hamowanie indukcji cytokin prozapalnych)
LTB4- receptory BLT1, BLT2
Nasilenie chemotaksji i pobudzanie zapalne neutrofilów, eozynofili, monocytów
Hiperalgezja
LTD4- receptory CysLT1
wzrost IP3
Hamowanie procesów zapalnych i włóknienia płuc
Skurcz oskrzeli
Nasilanie pobudzenia zapalnego kom. ukł. immunologicznego
LTC4- receptory CysLT2
wzrost IP3
Skurcz oskrzeli
Nasilanie procesów zapalnych i włóknienia płuc
PGI2
Śródbłonek naczyń (COX-2) Hamowanie agregacji Rozkurcz mm. gładkich naczyń Hamowanie miażdżycy Stymulacja fibrynolizy Wydzielanie NO w śródbłonku
TXA2
Płytki krwi (COX-1) Pobudzanie agregacji Skurcz mm. gładkich naczyń Skurcz oskrzeli Nasilanie miażdżycy
Wpływ małych dawek kwasu acetylosalicylowego- PGI2, TXA2
Nieznaczne przejściowe zahamowanie PGI2
Silne, trwałe zahamowanie produkcji TXA2
DRONABINOL, NABILON
Pobudzają receptory kannabinoidowe
Leki przeciwwymiotne u chorych na chemioterapii
RIMONABANT, TARANABANT
Blokery receptorów CB1
Zmniejszają łaknienie
DEKSANABINOL, KWAS AJULEMOWY
Agoniści receptorów CB2
Efekt neuroprotekcyjny, przeciwzapalny
SELEKSIPAG
Syntetyczny agonista receptorów IP
Leczenie nadciśnienia płucnego
DINOPROSTON (PGE2)
Skurcz macicy
Jednorazowo, miejscowo, doszyjkowo w postaci żelu
Indukcja porodu, po obumarciu płodu, w zaśniadzie groniastym
PGE2- analogi
ARBAPROSTYL ENPROSTYL TRYMPROSTYL METENOPROST SULPROSTON
DINOPROST (PGF2alfa)
Doowodniowo w razie obumarcia płodu
Konieczność zakończenia ciąży w II trymestrze
PGFalfa- analogi
KARBOPROST LATANOPROST BIMATOPROST TRAWOPROST KLOPROSTENOL FLUPROSTENOL
ALPROSTADYL (PGE1)
Utrzymanie drożności przewodu tętniczego we wrodzonych wadach serca i naczyń do czasu zabiegu chirurgicznego
PGE1- analogi
ENIZOPROST GEMEPROST LIMAPROST MIZOPROSTOL ORNOPROSTYL
Indukcja aborcji ze względów medycznych
MIZOPROSTOL (~z MIFEPRYSTONEM)
KARBOPROST- domięśniowo
EPOPROSTENOL (PGI2)
Wlew dożylny
Leczenie nadciśnienia płucnego
PGI2- analogi
BERAPROST
ILOPROST
TREPROSTYNIL
CYPROSTEN
Zapobieganie owrzodzeniom żołądka i dwunastnicy w terapii NLPZ
Czasem MIZOPROSTOL
Prostaglandyny- okulistyka
Analogi PGF2alfa LATANOPROST BIMATOPROST TRAWOPROST UNOPROSTON Miejscowo w leczeniu jaskry
Prostaglandyny- urologia
ALPROSTADYL we wstrzyknięciach do ciał jamistych
Terapia dysfunkcji erekcji
Co indukują gllikokortykosteroidy?
Lipokortynę- hamują PLA2
Hamowanie 5-LOX
Kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA, MESALAZYNA)
ZYLEUTON
GENLEUTON
MESALAZYNA
Bloker 5-LOX
Terapia zapalnej choroby jelita grubego
Receptory dla leukotrienów cysteinylowych- antagoniści
ZAFIRLUKAST MONTELUKAST CYNALUKAST PRANLUKAST Leczenie astmy, alergicznego nieżytu nosa
Inhibitory FLAP
DG-031
VIA-2291
Leki hamujące syntazę TXA2
OZAGREL
PIRMAGREL
FUREGRELAT
Leki blokujące receptor TP
DOMITROBAN
RAMATROBAN
SERATRODAST
RYDOGREL
Hamuje syntezę TXA2
Blokuje receptor TP
LIKOFELON
Hamuje COX i 5-LOX
Hamuje syntezę PGE2
TXA2- receptory TP alfa,beta
Wzrost IP3/ spadek cAMP Agregacja płytek krwi Skurcz naczyń (też nerkowych) Skurcz oskrzeli Skurcz macicy Aterogeneza Resorpcja zwrotna wody Udział w dojrzewaniu tymocytów