tumörlära/hallmarks of cancer Flashcards
The 6 hallmarks of a cancer cell:
- Självförsörjande tillväxtsignaler: Cancerceller blir självförsörjande genom att själva producera tillväxtfaktorer eller ändra sina signalvägar för att konstant aktivera tillväxt.
- Okänslighet för tillväxthämmande signaler: Cancerceller kan ignorera eller inaktivera tillväxthämmande signaler, vilket leder till okontrollerad tillväxt.
- Undvikande av apoptos: Cancerceller utvecklar förmågan att undvika apoptos, till exempel genom mutationer i gener som reglerar denna process (t.ex. p53).
- Oändlig replikativ potential: Cancerceller kan aktivera enzymet telomeras, vilket förlänger telomererna och ger cellerna oändlig delningskapacitet.
- Sustained angiogenesis (kontinuerlig blodkärlsbildning): Cancerceller kan öka produktionen av pro-angiogena faktorer som VEGF (vascular endothelial growth factor) som stimulera tillväxten av nya blodkärl (angiogenes).
- Vävnadsinvasion och metastasering: Cancerceller kan invadera omgivande vävnader och sprida sig till andra delar av kroppen (metastaser).
Hur reglerar tillväxtfaktorer cellcykeln i hälsosamma celler?
- GF binder till GFR på cellyta. Detta ökar intracellulära kocentration av Cyklin D.
- Cyklin D driver cellen från G1 till S-fasen genom att fosforylera retinoblastomproteinet (Rb), vilket frigör transkriptionsfaktorn E2F som är nödvändig för transkription av S-fasgener.
De 2 nya hallmarks of a cancer cell som lade tills 2011:
- Undvikande av immunövervakning (Avoiding immune destruction): cancerceller utvecklar förmågor för att undvika immunsystemet, som normalt identifierar och förstör onormala celler. De kan skapa en mikro-miljö som undertrycker immunsvaret, eller de kan nedreglera antigenpresentation för att undvika att bli upptäckta av immunceller.
- Förändrad energimetabolism (Deregulating cellular energetics):
Cancerceller förändrar sin metabolism för att stödja snabb tillväxt och överlevnad, även i näringsfattiga miljöer. Ett exempel är Warburg-effekten, där cancerceller trots tillgång till syre främst använder glykolys för att generera energi, vilket möjliggör snabb tillväxt.
onkogener?
Onkogener
- ”Bilens gaspedal”
- Överaktivitet av gener kopplade till
celltillväxt, celldelning och överlevnad
- Skada i ena allelen tillräcklig
Tumörsuppressorgener?
- ”Bilens broms”
- Förlust av funktion av gener kopplade
till cellulära bromsar - Skada i båda allelerna krävs
Vilka mekanismer leder till onkogenaktivering?
Punktmutationer: En enda mutation i en proto-onkogen kan förändra proteinets funktion och göra det hyperaktivt. Ett exempel är en mutation i Ras, ett proto-onkogen som styr cellproliferation. När Ras muteras, blir det konstant aktivt, vilket leder till okontrollerad celldelning.
Genamplifiering: Onkogener kan också bli aktiverade när deras kopietal ökar, vilket resulterar i överuttryck. Till exempel kan HER2, en tillväxtfaktorreceptor, amplifieras i vissa bröstcancerformer, vilket leder till överdriven celltillväxt.
Kromosomomlagringar: Strukturella förändringar i kromosomer kan placera en proto-onkogen nära en aktiv promotor, vilket ökar dess uttryck. Ett känt exempel är BCR-ABL-fusionen som bildas vid den Philadelphia-kromosomen i kronisk myeloisk leukemi (KML), vilket skapar en hybridgen som driver okontrollerad cellproliferation.
Mekanimser bakom tumörsuppressorgen deaktivering:
- Mutationer: Punktmutationer, frameshift mutationer och nonsense mutationer
- Deletioner: En del av eller hela tumörsuppressorgenen kan raderas från genomet.
- Hypermetylering av promotorregioner: Tumörsuppressorgener kan också inaktiveras genom epigenetiska förändringar. Hypermetylering av promotorn (den del av genen som styr dess uttryck), tystar genen och hindrar dess transkription
- Interaktion med virala onkoproteiner:
olika klasser av onkogener:
- tillväxtfaktorer
- tillväxtfaktorreceptorer
- signalöverföringsproteiner
- transkriptionsfaktorer
- cykliner och CDK
- apoptoshämmare
Hur leder mutation i gen som kodar för tyrosinkinasreceptorer leda till onkogenaktivering?
- När en mutation inträffar kan tyrosinkinasreceptorn bli konstitutivt aktiv, vilket innebär att den är permanent aktiv även i frånvaro av liganden. Detta leder till konstant signalering och oreglerad cellproliferation. Exempel på sådana mutationer är:
-EGFR (epidermal growth factor receptor)-mutationer i lungcancer, där en muterad receptor är aktiv utan att binda till EGF.
-FLT3-mutationer i akut myeloisk leukemi (AML), där en intern tandemduplikation (ITD) i receptorens juxtamembranregion leder till dess konstant aktiva form. - Tyrosinkinasreceptorer har en intracellulär domän som innehåller den enzymatiska kinasaktiviteten, vilken fosforylerar specifika tyrosinrester på sig själv och andra proteiner. Mutationer i denna domän kan förändra receptorens kinasaktivitet, vilket resulterar i oreglerad signalering. Exempel på detta inkluderar:
-EGFR-mutationer i lungcancer, där substitutionen av specifika aminosyror (som L858R i exon 21) leder till ökad tyrosinkinasaktivitet.
-KIT-mutationer i gastrointestinala stromala tumörer (GIST), där mutationer i den intracellulära tyrosinkinasdomänen leder till konstitutiv aktivering.
Hur kan amplifiering av tyrosinkinasreceptorer leda till onkogenaktivering?
- Genamplifiering (ökning av antalet kopior av en gen) leder till att fler tyrosinkinasreceptorer uttrycks på cellens yta, vilket gör att cellen blir överkänslig för tillväxtsignaler och kan driva cellproliferation.
- Ett känt exempel är HER2 som är amplifierat i vissa former av bröstcancer. Detta leder till överuttryck av HER2-proteinet och överdriven aktivering av tillväxtsignaler även vid normala nivåer av ligander.
Hur kan mutation i TGF-beta-receptor leda till okontrollerbar celldelning?
- TGF-β-signalvägen är en negativ regulator av celltillväxt. Aktiverar R-Smad och CoSmad. Dessa leder till transkription av p15.
- p15 hämmar CycD/Cdk4 komplexet vilket leder till mindre fosforylering av RB.
- Mindre fosforylering av RB leder till mindre frisättning av E2F, som normalt driver på S-fasen i celldelning.
- Alltså om mutation sker i TGF-β-r så kommer denna hämmande signalväg att minska och celldelning kommer att öka.
Hur kan FLICE proteiner minska apoptos hos cancerceller?
- Epigenetiska eller genetiska förändringar hos cancerceller kan leda till överuttryck av FLICE proteiner.
- När apoptos ligand binder på CD95receptorer på cellytan så rekryteras FADD till receptorn intracellulärt. FADD bildar ett DISC (dödsinducerande signalkomplex) med procaspas-8. Vilket sedan aktiverar caspas 8 och 3 nedströms vilket leder till apoptos.
- FLICE proteiner är lik procaspas-8 och tävlar därför om att binda till FADD komplex, saknar dock samma katalytiska aktivitet som procaspas-8. Hämmar på så sätt apoptos.
Vilken ytreceptor kan cancerceller minska uttrycket av för att hämma apoptos?
CD95 receptorn
Hur kan en onormal nivå av p53 hämma apoptos hos cancerceller?
- Epigetiska eller genetiska förändringar kan leda till minskat uttryck av p53.
- Minskad nivå av p53 leder till minskad nivå av pro apoptotiska BAX.
Hur kan onormala nivåer av BCL-2 och BCL-XL minska apoptos hos cancerceller?
- Bcl-2 och Bcl-xL förhindrar permeabilisering av mitokondriens yttre membran. De binder till och inhiberar pro-apoptotiska proteiner som Bax och Bak, vilka annars skulle bilda porer i mitokondriens membran.
- Detta leder till mindre frisättning av Cytokrom C, vilket leder till mindre apoptotisk signalering i cellen
Hur kan cancerceller ändra sitt uttryck av APAF1 för att hämma apoptos?
- APAF-1 fungerar som en plattform för att bilda apoptosomet, ett proteinkomplex som är avgörande för aktivering av kaspaskaskaden.
- När cytokrom c frisätts från mitokondrierna binder det till APAF-1, vilket leder till en konformationsförändring och oligomerisering av APAF-1.
- Det bildade apoptosomet rekryterar och aktiverar prokaspas-9.
Aktiverad kaspas-9 kan i sin tur aktivera effektorkaspaser som kaspas-3, vilket leder till celldöd. - Alltså kommer minskade nivåer av APAF-1 att hämma apoptos.
Vad har p53 frisättning för funktion vid DNA skada i en cell?
- p53 frisätts vid DNA skada och binder sedan till DNA i cellen och kan då initiera transkription av olika faktorer.
- Om DNA skadan inte går att reparera så kan p53 initiera transkription av BAX, leder till apoptos
- p53 kan även initiera transkription av p21 (G1 arrest) och GADD-45 (DNA repair).
- Om p53 genen muteras så kommer cellen alltså inte att reparera DNA, inte stoppa cellcykeln och inte genomgå apoptos.
Vilka kromosomer byter genetisk information (translokation) när BCR/ABL hybrid proteinet bildas?
Del av kromosom 9 som bl.a innehåller ABL genen byter plats med segment på kromosom 22 som har BCR genen så att dessa två gener blir hamnar intill varandra.
Bildning av BCR/ABL hybrid proteinet är kraftigt sammanlänkat med vilken typ av cancer?
Kronisk myeloisk leukemi
Vilket stadium är en tumör med följande kriterier: T1-T2 N0 M0?
Stadium 1
Beskriv de tre kriterier som används för att klassificera en tumörs stadium:
- T = tumor – primär tumör (tumörstorlek eller invasionsdjup)
T0 = ingen tumör
T1 – T4 = ökande tumörstorlek eller invasionsdjup - N = lymph nodes – regionala lymfkörtlar
N0 = inga lymfkörtelmetastaser i regionala lymfkörtlar
N1 – N3 = stigande antal lymfkörlar med metastaser - M = metastasis – förekomst av fjärrmetastaser
M0 = inga fjärrmetastaser
M1 = förekomst av fjärrmetastaser
I vilket stadium är en tumör med följande kriterier: T2-T4 N0 M0?
Stadium 2
Lokaliserad
Lokalavancerad tumör - tidigt stadium
I vilket stadium är en tumör med följande kriterier: T1-T4 N1-N3 M0
Stadium III
Regional
Lokalavancerad tumör - sent stadium
I vilket stadium är en tumör med följande kriterier? T1-T4 N1-N3 M1
Stadium IV
Distant
Tumör med fjärrmetastaser
Behandling av maligna tumörer:
- Medicinsk – kemoterapi – antineoplastiska läkemedel
- Radiologisk – radioterapi – strålning
- Kirugisk – operation
- Immunterapi
- Understödjande behandling
- Kombinationer av dessa
Neoadjuvant behandling?
- Syftet med neoadjuvant behandling är att minska storleken eller omfattningen av en tumör, vilket kan göra den lättare att operera bort.
- Kemoterapi: För att krympa tumörer och minska risken för spridning innan kirurgi.
- Strålbehandling: För att minska tumörens storlek eller påverka dess spridning
Nackdelar med neoadjuvant behandling:
- Försenad kirurgi: Om neoadjuvant behandling inte är effektiv kan det försena den primära behandlingen (t.ex. kirurgi), vilket kan påverka prognosen.
- Biverkningar: Kemoterapi eller strålbehandling kan ha biverkningar som påverkar patientens hälsa innan operationen.
Adjuvant behandling:
- Adjuvant behandling är behandling som tar plats efter huvudbehandlingen av tumören (kirurgi), med syftet att hindra återfall.
- Kemoterapi: Används för att döda eventuella kvarvarande cancerceller som kan ha spridit sig till andra delar av kroppen men inte har bildat synliga metastaser.
- Strålbehandling: Kan ges för att förstöra eventuella cancerceller i området där tumören fanns, för att minska risken för lokalt återfall.
Redogör för vanliga typer av cytostatika (antineoplastiska läkemedel):
- Alkylerande medel: Dessa läkemedel verkar genom att binda till DNA i cancerceller och orsaka brott i DNA-strängarna, vilket förhindrar cellerna från att dela sig och orsakar celldöd.
- Topoisomerashämmare: Dessa läkemedel hämmar enzymet topoisomeras, vilket är nödvändigt för att DNA-strängarna ska kunna lindra sig och kopieras under celldelning. När enzymet blockeras, fastnar DNA och cellen dör.
- Antimetaboliter: Antimetaboliter stör cellernas metabolism genom att efterlikna normala molekyler och störa DNA- och RNA-syntes, vilket förhindrar celldelning.
- Mikrotubulihämmare: Dessa läkemedel hindrar bildandet av mikrotubuli, som är viktiga strukturer för celldelning. Genom att förhindra att cellen delar sig, dör cancerceller.
Vilken fas i cellcykeln hämmas främst av antimetaboliter som tex metotrexat?
- S-fasen
- Under S-fasen syntetiserar cellen nytt DNA som förberedelse inför celldelning.
- Genom att integreras i eller blockera nukleinsyrorna (DNA eller RNA), förhindrar antimetaboliter effektivt cellerna från att fullfölja DNA-replikationen, vilket leder till celldöd, särskilt i snabbt delande celler som cancerceller.
