Hem metabolism Flashcards
Redogöra för biosyntesen av hem inklusive substrat och produkter i det reglerade steget (Ala-syntas):
Enzym: ALA-syntas (även kallad aminolevulinsyrasyntas).
Substrat: Glycin och succinyl-CoA (som kommer från citronsyracykeln).
Produkt: 5-aminolevulinsyra (ALA).
Lokalisation: Detta steg sker i mitokondriens matrix.
Ge tre exempel på proteiner utöver hemoglobin som innehåller hemgruppen:
- Myoglobin är ett syrebindande protein som finns i muskelvävnad. Liksom hemoglobin innehåller myoglobin en hemgrupp som binder syre.
- Cytokrom c är ett enzym som spelar en viktig roll i elektrontransportkedjan i mitokondrierna. Det innehåller en hemgrupp som möjliggör dess funktion som elektrontransportör
- Peroxidaser är en grupp enzymer som använder hemgruppen som prostetisk grupp. Dessa enzymer katalyserar nedbrytningen av väteperoxid och andra peroxider.
Vad synteseras en hemgrupp ifrån?
I åtta steg syntetiseras hem från 4 molekyler glycin, 4 molekyler
succinyl-CoA och Fe2+
ALA-syntas 1 och 2 verkar i olika vävnader och regleras på olika sätt. Hur och varför?
- ALAS1 är det allmänt förekommande enzymet som finns i de flesta vävnader, särskilt i levern.
Reglering:
-Fritt hem nedreglerar mängden ALAS1 i cellen.
-Låg energitillgång nedreglerar ALAS1 i cellen - ALAS2 är erytroidspecifikt och finns främst i de erytroida cellerna i benmärgen.
Reglering:
-Vid höga järnkoncentrationer ökar ALAS2-uttrycke
-Erytropoetin ökar troligen ALAS2-aktiviteten
-Globinsyntesen: Positiv reglering, synkroniserar ALAS2-aktiviteten med hemoglobinproduktionen
*Varför olika reglering?
-Vävnadsspecifika behov: Olika vävnader har olika behov av hem. Erytroida celler kräver stora mängder hem för hemoglobinproduktion.
-Anpassning till cellulära processer: I erytroida celler måste hemsyntesen koordineras med globinsyntesen och erytropoes.
-Skydd mot toxicitet: Överproduktion av hem eller hemprekursorer kan vara toxiskt för celler.
På vilket sätt och i vilka steg påverkar bly hemsyntesen?
- δ-aminolevulinsyradehydratas (ALAD):
-Detta är det mest känsliga enzymet för blyhämning
-ALAD katalyserar det andra steget i hemsyntesen
-Hämningen av ALAD leder till ackumulering av δ-aminolevulinsyra
*Ferrochelatas:
-Detta enzym katalyserar det sista steget i hemsyntesen
-Bly hämmar införandet av järn i protoporfyrin IX
Sker hemsyntesen i mitokondrien eller i cytosolen?
- Det första steget, katalyserat av ALA-syntas (ALAS), sker i mitokondrien men enzymet syntetiseras i cytosolen och transporteras in i mitokondrien.
- Efter bildandet av ALA i mitokondrien, transporteras det ut till cytosolen där de följande fyra stegen i hemsyntesen äger rum.
- Dessa cytosoliska steg inkluderar bildandet av porfobilinogen och de efterföljande stegen som leder till bildandet av koproporfyrinogen III.
- Koproporfyrinogen III transporteras tillbaka in i mitokondrien där de sista tre stegen i hemsyntesen sker.
- Det sista steget, där järn införlivas i protoporfyrin IX för att bilda hem, katalyseras av enzymet ferrochelatas som finns i mitokondriernas inre membran.
Vilken är den gemensamma bakomliggande faktorn vid olika former av porfyri och medföljande symptom?
- Enzymbrist: Porfyrier orsakas av brist på olika enzymer som är involverade i hemsyntesen. Detta leder till en ansamling av porfyriner och/eller porfyrinprekursorer.
- Ansamling av metaboliter: Beroende på vilket enzym som är påverkat, ansamlas olika metaboliter i hemsyntesvägen. Vid akuta porfyrier är det främst porfyrinprekursorerna 5-aminolevulinsyra (5-ALA) och porfobilinogen (PBG) som ansamlas.
- Uppreglerad hemsyntes: Vid akuta porfyrier är den hepatiska hemsyntesen kraftfullt uppreglerad, vilket leder till ökad produktion och ansamling av toxiska metaboliter.
Hur skiljer sig symptombilden mellan tidig och sen porfyri?
- Tidig porfyri: Muterat enzym tidigt i biosyntesen, ger ansamling av “tidiga hemintermediärer”. Påverkan på nervsystemet. Neurologiska symptom dominerar. Smärtor i buk, extremiteter.
- Sen porfyri: Muterat enzym sent i biosyntesen, ansamling av “sena
hemintermediärer” (tetrapyrroler = porfyrinmolekyler). Hudsymptom dominerar, ljuskänslighet. Klåda, brännskador - blåsor.
Var återfinner vi huvudsakligen kroppens järn (i vilka vävnader, i vilken form, bundet till vilket protein)?
- Funktionellt Järn gör upp för ca 70% av den totala mängden järn hos män och ca 80% hos kvinnor. Detta funktionella järn hittas främst i: Hemoglobin, myoglobin och andra enzymer.
- Järnförrådet gör upp för ca 30% av den totala mängden järn hos män och 20% hos kvinnor. Hittas i ferritin och hemosiderin och hepatocyter
Vad är ferritin och vilken funktion har det?
- Järnlagring: Ferritin är kroppens huvudsakliga lagringsform för järn.
Det lagrar järn inuti celler i en icke-toxisk form. - Järnreglering: Ferritin hjälper till att reglera järnnivåerna i kroppen genom att lagra överskottsjärn och frigöra det vid behov.
- Skydd mot oxidativ stress: Genom att binda fritt järn hjälper ferritin till att skydda celler mot oxidativ skada.
- Biomarkör: Serumferritin används som en biomarkör för att bedöma kroppens järndepåer
Hur kan plasma-transferrinanalyser ge information om järnstatus?
- Transferrin har mycket hög affinitet för Fe3+ och binder normalt 2 järn, detta förhindrar fritt järn från att finnas i blod och skapa fria radikaler.
- Vid järn brist så är ofta transferrin inte helt mätt och binder endast 1 järn.
Första steget i nedbrytning av hem:
Hem + 3 O₂ + NADPH + H⁺ → Biliverdin + Fe²⁺ + CO + NADP⁺ + H₂O
Katalyseras av hem oxygenas
Andra steget i nedbrything av hem
Biliverdin + NADPH + H⁺ → Bilirubin + NADP⁺
katalyseras av biliverdin reduktas
Tredje steget i nedbrytning av hem:
Bilirubin + 2 UDP-glukuronsyra → Bilirubin diglukuronid + 2 UDP
katalyseras av UDP glukuronyl transferas
Hem metaboliseras till bilirubin i makrofager i mjälten. Vad händer med bilirubin efter det och vad händer om plasmanivåerna av bilirubin blir för höga?
- Normalt, 0-20 μM i plasma; över 50 μM, gula sclerae
- Gulröd färg, ger ”gulsoten”
- Transport via albumin, från makrofager i mjälten till levern
- I hepatocyten, binder till ligandin, går till ER, bilirubin-diglukuronid
bildas.
