Semaine 13 - Porphyrie

Question 1

Quels sont les composés associés avec les symptômes neuroviscéraux? En amont de quel enzyme ce retrouvent-ils?

Answer 1

• Acide 𝜹-aminolevulinique (ALA), en amont de la PBG synthase / ALA déhydratase (2 noms de la même enzyme)
• Phorphobilinogène (PBG), en amont de la hydroxymethylbilane synthase

Question 2

Nommer les intermédiaires de l’hème dans la voie métabolique des porphyries, débutant avec le succinyl coA et la glycine et terminant avec l’hème (N = 10, incluant succinyl coA, glycine et hème)

Answer 2

1. Succinyl coA et glycine
2. ALA (Acide δ-aminolévulinique)
3. PBG (porphobilinogène)
4. HMB (hydroxyméthylbilane)
5. Uroporphyrinogène III (et uro I)
6. Coprophyrinogène III (et copro I)
7. Protoporphyrinogène IX
8. Protoporphyrine IX
9. Hème

Question 3

Décrire la réaction catalisée par la hydroxymethylbilane synthase (HMBS). Cette réaction est suceptible à une inhibition allostérique causée par quels composés?

Answer 3

1. 4 PBG –>1 HMBS
2. Coproporphyrinogène III et Protoporphyrinogène IX

Question 4

Décrire la réaction catalisée par la coproporphyrinogène oxidase (CPO). Cette réaction est suceptible à une inhibition par quel composé?

Answer 4

1. Coproporphyrinogène III —> protoporphyrinogène IX
2. Plomb

Question 5

Quel est le nom de l’enzyme intégrant le fer dans la protoporphyrine IX? Quel réaction peut se produire lors d’une déficience sévère en fer?

Answer 5

1. Ferrochelatase
2. Production de Zn-PP (protoporphyrinogène IX coordoné avec un atome de zinc)

Question 6

1-) Nommez 2 porphyries neuroviscérales exclusives (N=2).

2-) Nommez 2 porphyries cutanée exclusives (N=5).

3-) Nommez 2 porphyries avec symptomatologies neuroviscérale et cutanée (N=2).

Answer 6

1. Porphyrie intermittente aigue (AIP) et porphyrie déficiente en ALAD (ADP).
2. Porphyrie cutanea tarda (PCT), Porphyrie érythropoiétique congénitale (CEP), protoporphérie erythropoiétique (EPP), protoporphérie liée à l’X (XLP) et porphyrie hépatoerythropoiétique (HEP, rare +++)
3. Coproporphyrie héréditaire (HCP), porphyrie variegate (VP),

Question 7

1-) Nommez 5 signes et symptômes des porphyries aigües.
2-) Nommez 5 facteurs exacerbants des porphyries aigües.
3-) Nommez 2 traitements des porphyries aiguües.

Answer 7

Signes et symptômes

• Douleur abdominale (85-90%)
• Douleur non-abdominale (25-70%)
• Nausée et vomissement (30-90%)
• Constipation/diarrhée (50-80%)
• Symptômes psychologiques (insomnie, anxiété, dépression, confusion, hallucination) (20-85%)
• Hypertension (40-75%)
• Tachycardie (>80/min) (30-85%)
• Hyponatrémie (<135 nmol/L) (30-60%)
• Neuropathie moteur (faiblesse musculaire, douleur, absence de réflexe aux tendons) (10-90%)

Facteurs exacerbant

1. Inducteurs de la ALAS1 hépatique : facteurs endocriniens (oestrogène et progestérone endogène et synthétique (anovulant)), apport calorique fiable (faible concentration de glucose)
2. Médicaments et produits chimiques : Plusieurs molécules ont la capacité d’induire le cytochrome P450 (= utilisation de l’hème = levé de l’inhibition). Il faut en connaître au moins deux-trois parmi : Barbiturate, sulfonamide, progestogènes, anticonvulsivants
3. Cigarette : inducteurs connus des cytochromes P450 et de la synthèse d’hème.
4. Stress : abus d’alcool, maladies sous-jacente, chirurgie (= uprégulation du gène de l’hème oxygénase = levé de l’inhibition.)
5. Menstruation : utilisation de l’hème occasionnant une levée de l’inhibition pour sa synthèse.

Traitement

1. Traitement des symptômes : douleur (opiacés), nausée et vomissements, hypertension et les débalancements électrolytiques (surtout l’hyponatrémie)
2. Spirométrie au chevet du patient (respiration assistée si nécessaire)
3. Injection d’hème intraveineux (hemin, Panhematin) si porphyrie aigue diagnostiquée
4. Les cas sévères peuvent recevoir une administration de glucides intraveineux (+ insuline → réduit effet de PGC- 1alpha)→ mesure temporaire.

Question 8

Nommez les tests de laboratoires permettant le diagnostic de la prophyrie intermitante aigüe (AIP)

Answer 8

• PBG, ALA augmentés ↑(10X) (PBG >ALA)
• Urine : URO ↑ provenant de PBG
• Selles : Normal ou légèrement élevées
• Éythrocythes : Normal
• Plasma (pic d’émission en fluorescence) à 615-622 nm
• Activité de l’enzyme (AIP) très diminuée

Question 9

Nommez les tests de laboratoires permettant le diagnostic de la coproporphyrie héréditaire (HCP)

Answer 9

• PBG, ALA augmentés (PBG >ALA) mais diminution rapide après la crise.
  ALA & PBG ↑car HMBS inhibé par copro III
• Urine : COPRO III (10-200X), URO provenant de PBG
• Selles : COPRO III (10-200X)
• Erythrocythes : Normal
• Plasma (pic d’émission en fluorescence) à 615-622 nm

COPRO III ↑ dans urine et selle = diagnostic!

Question 10

Nommez les tests de laboratoires permettant le diagnostic de la porphyrie variegate (VP).

Answer 10

• PBG, ALA augmentés (PBG > ALA)
• Urine : COPRO III, URO provenant de PBG
• Selles : PROTO > COPRO III, X-porphyrine (meso-et deuteroporphyrine élevée)
• Erythrocythes : Normal
• Pic d’émission en fluorescence à 624-628 nm dans le plasma (Caractéristique de VP)

↑ COPRO III, car forte association de PPO et CPO dans la mitochondrie.
ALA & PBG ↑car HMBS inhibé par copro III

Question 11

Nommez les tests de laboratoires permettant le diagnostic de la porphyrie cutanea tarda (PCT).

Answer 11

• PBG et ALA normaux
• Urine : URO (principalement I), heptacarboxyl-porphyrine
• Selles : ISOCOPRO (spécifique à la PCT et HEP) mécanisme de decarboxylation inconu, heptacarboxylate
• Erythrocythes : Normal
• Plasma (pic d’émission en fluo) : 615-622nm

Souvent associé avec des tests anormaux de la fonction hépatique (AST, ALT, GGT) et avec une sidérose hépatique visible à l’aiguille.

Associé à une déficience de l’activité enzymatique de la UROD (uroporphyrinogène décardoxylase)

Question 12

Nommez les tests de laboratoires permettant le diagnostic de la porphyrie erythropoïétique congénitale (CEP)

Answer 12

• PBG, ALA normaux
• Urine : URO I↑ et COPRO I ↑
• Selles : COPRO I ↑
• Erythrocythes : Zn-PROTO, PROTO, COPRO I, URO I
• Plasma (pic d’émission en fluorescence) à 615-620 nm
• Test prénatal utile → éviter l’exposition du nouveau-né à la lumière (soleil + fluorescent)

La CEP et la HEP ont des présentations cliniques similaires (cutanée, anémie hémolytique)

Déficience en UROS (uroporphyrinogène III synthase)

Question 13

1-) Nommez 5 signes et symptômes des porphyries cutanées.
2-) Nommez 3 traitements de la PCT
3-) Nommez 3 traitements de la CEP

Answer 13

Signes et symptôme :

• Cloques (vésicules sous- cutanées) se développent sur la peau exposée au soleil.
• Régions de peau friable, fortement impacté par des traumatismes mineurs
• Fragilité de la peau causant des cicatrices
• L’hypertrichose faciale (touffe de poils) et l’hyperpigmentation sont communes
• Dommage aux yeux possibles
• Régions d’épaissisement cutanée, de cicatrisation et de la calcification sont quelques fois remarquables (pseudosclérodermie)
• L’onycholyse des ongles (perte des ongles) est quelques fois présente.

Sévérité des lésions cutanés : CEP = HEP > > > PCT = VP = HCP > EPP = XLP

Traitement de la PCT : (la PCT à des symptômes cutanés “moyens”)

• Protection de la peau contre le soleil
• Déplétion des réserves de fer hépatiques par phlébotomies répétées
• Agent chélateur du fer
• Hydroxychloroquine orale
• Charbon : liaison des porphyrines dans l’intestin empêchant leur réabsorption (qqe fois utile)

Traitement de la CEP : (la CEP à des symptômes cutanés très importants, avec des cicatrices pouvant causé des amputaitons des doigts par exemple)

• Protection contre la lumière (peau et yeux)
• Antibiotiques essentiels
• Soins de la peau +++
• Transfusion de G.R.
• Hydroxyurée pour ↓la synthèse de porphyrie
• Charbon oral pour augmenter la perte fécale de porphyrine
• Suivi ophtalmologique important
• Supplémentation en vitamine D
• Greffe de moelle osseuse possible, mais haut taux de mortalité

Question 14

Nommez des anomalies du métabolisme des porphyrines non causées par des porphyries.

Indiqué quels sont les résultats de laboratoires clefs de ses anomalies.

Answer 14

Intoxication au plomb : Urine: ↑ ALA, ↑ COPRO III et érythrocytes: ↑ Zn-PP

Problème hépatiques (jaunisse obstructive, jaunisse cholestatique, hépatite, cirrhose, syndrome de dublin-jonhson, syndrome de rotor, maladie de gilbert, etc): ↑ COPRO I pour toutes (certaines maladies spécifiques ont d’autres changements du métabolisme des porphyries en plus de ↑ COPRO I)

Anémie ferriprive : ↑ Zn-PP (FECH incorpore le Zn au lieu du Fe)
Anémie sidéroblastique, mégaloblastique et hémolytique : ↑ protoporphyrine érythrocytaire (surtout Zn-PP)

Question 15

Vrai ou faux:

1-) le dosage des porphyrines urinaires n’a aucune utilité pour le ddx des porphyries aigues lors d’une attaque de porphyrie aigue.
2-) Un PBG normal durant une attaque exclut une porphyrie aiguë

Answer 15

Vrai pour les 2

Question 16

Vrai ou faux:

1-) Une présentation de signes et symptomes cutanés aigues SANS fragilité de la peau suite à une exposition à la lumière permet de soupçonner l’EPP et la XLP. Dans ses cas, il faut dosé les porphyrines érythrocytaires libres.

2-) Une présentation de signes et symptomes cutanés aigues AVEC fragilité de la peau suite à une exposition à la lumière (vésicules/bullae/cicatrice/fragilité de la peau) permet de soupçonner soit une : PCT, VP, HCP, CEP ou HEP.

3-) Vrai ou faux: chaque porphyrie avec une présentation cutanée à un patron caractéristique d’augmentation de porphyrie dans l’urine, les selles et les érythrocytes.

Answer 16

Vrai pour tous.

Ce rapeller que la symptomatologies des porphyries cutanées varie grandement. Cette symptomatologie est PRIMORIDALE pour l’investigation et le diagnostique! Voici l’ordre du plus de symptomes cutanés au moins de symptôme cutané:

CEP = HEP&raquo_space;> PCT = VP = HCP > EPP = XLP

l’EPP et l’XLP sont les porphyries avec le moins de symptomatologies cutanée. De l’autre côté du spectre, la CEP et l’HEP peuvent occasionner des amputations.