Modifications de l’environnement et interactions avec la cible Flashcards
Quels sont les types de toxicité par modification environnementale (3)?
• Modification de l’environnement ionique
- Ex. acidification par biotransformation de l’éthylène glycol
• Modification de propriétés membranaires
• Ex. solvants et détergents (perturbent gradients transmembranaires de solutés)
• Occupation d’un espace ou déplacement d’une autre substance
- Asphyxiants simples déplacent oxygène alvéolaire
- Précipitation de l’acide oxalique (rein)
Que va causer la transformation de l’éthylène glycol en acide oxalique?
Précipitation intra-tubulaire blocage, nécrose cellulaire, insuffisance
Quels sont les types de réaction possibles entre le toxique et la cible (4)?
- Liaison non covalente
- Liaison covalente
- Soustraction d’hydrogène
- Transfert d’électron
- Réactions enzymatique
Quels sont les attributs de la cible qui influencent les réactions (3)?
- Réactivité
- Accessibilité
- Fonction critique
Quelles sont les conséquences de la toxicité par interaction avec la cible (3)?
- Dysfonctionnement
- Destruction des molécules cibles
- Formation de néoantigène
Caractéristiques de la liaison non covalente.
• Réversible
• Avec des récepteurs membranaires, des récepteurs intracellulaires, des canaux ioniques et certaines enzymes
- Le TCDD avec le récepteur Ah
- La warfarin à la vitamine K2,3-époxyde réductase
- Les substances hormonomimétiques (pertubateurs endocriniens: nous aurons un cours là-dessus!)
Caractéristiques de la liaison covalente.
• Irréversible
• Modification de molécules endogènes
• Toxiques électrophiles
• Atomes électrophiles → sélectivité selon le niveau de leurs charges
• Ions métalliques
• Radicaux libres (OH•, CCI3• peuvent se lier de façon covalente avec les biomolécules
- CCI3• attaque les liens doubles des lipides
- OH • attaque l’ADN
Comment agissent les atomes électrophiles avec une liaison covalente (généralement)?
Generalement, les électrophiles « faibles » préfèrent réagir avec les nucléophiles «faibles» et les « forts » avec les «forts»…
Comment agissent les ions métalliques avec une liaison covalente (généralement)?
Le fer et mercure sont classés comme électrophiles «faibles» et réagissent donc avec les nucléophiles « faibles » . Les ions lithium et calcium sont classés des électrophiles « forts »….
Qu’est-ce que la soustraction d’hydrogène?
Les radicaux libres peuvent arracher des atomes d’hydrogène et ainsi transformer ces molécules en radicaux libres !
ex :
- HO• + R-SH —> HOH + R-S •
- R-S • + • S-R —> R-S-S-R
Quel est l’effet de la soustraction d’hydrogène sur les lipides?
Arracher des H des acides gras produit des lipides radicalaires et initie la peroxidation des lipides
—> Perte de l’intégrité de la membrane cellulaire
Quel est l’effet de la soustraction d’hydrogène sur l’ADN?
Arracher des H aux déoxyriboses de l’ADN peut mener au bris de celui-ci
Quel est l’effet de la soustraction d’hydrogène sur des protéines?
Arracher des H aux groupes fonctionnels –SH peut mener à des liens covalents qui changent la structure de la protéines (change sa fonction).
Caratéristiques du transfert d’électron.
Fe (II) de l’hémoglobine peut être oxydé en Fe (III) par des xénobiotiques produisant la méthémoglobinémie.
• Ex.: Nitrites et chlorates (engrais, eau souillée), Médicaments +++ (dapsone, benzocaïne, phénytoïne, nitrés…)
D’autres cooxydent l’oxyhémoglobine pour former la méthémoglobine et du peroxyde d’hydrogène
• N-hydroxyl arylamines
• Composées phénoliques
• Hydrazines
Caractéristiques de réactions enzymatiques.
• Quelques toxiques agissent de façon enzymatique sur des cibles protéiques
• Certaines toxines peuvent induire une fragmentation enzymatique des riboses et bloquer ainsi la synthèse des protéines
• Certains venins (serpent) peuvent contenir des enzymes hydrolytiques et conduire à la destruction de diverses molécules biologiques.
Quel type de composé peut être la cible?
Tout composé endogène peut être cible
Quelles sont les cibles principales (3)?
• ADN
• Protéines
• Lipides membranaires
Quelles sont les propriétés requises pour les cibles (2)?
• Réactivité vis-à-vis le toxique final (ex. nucléophile réagit avec électrophile)
• Proximité (p. ex. P450 active et est la cible)
Que faut-il au toxique final pour conclure qu’une cible est responsable du mécanisme d’action toxique (3)?
• Réagisse avec la cible et affecte sa fonction
• Atteigne une concentration suffisante à la cible
• Induise un dysfonctionnement de la cible compatible avec la toxicité observée
Quelles sont les conséquences de dysfonctionnement de la molécule cible (4)?
- Imitation de molécules endogènes
- Inhibition des fonctions de la molécule cible
- Altération de la structure de protéines
- Altération de l’ADN
Qu’est-ce que l’imitation de molécules endogènes?
Certains toxiques agissent simplement en imitant des ligands endogènes
• Ex.: la morphine se lie au récepteur opiacé, le DDT se lie au récepteur estrogénique
• Le plomb stimule les protéines kinases…
Qu’est-ce que l’inhibition des fonctions de la molécule cible?
• De façon plus commune, les chimiques inhibent la fonction de la molécule cible
• Plusieurs xénobiotiques bloquent complètement le récepteur en se liant aux sites ou en interférant avec la fonction des diverses pompes ioniques
—> l’atropine, les curares ,et les strychnine : récepteurs de neurotransmetteurs
—> DDT et insecticides pyréthroïdes : inhibent la fermeture de pompes à Na
Qu’est-ce que l’altération de la structure de protéines (liaisons covalentes)?
• Modification de la structure →altération de ses fonctions
- Inhibition
- Dysfonction
• Certains affectent la formation de structure du cytosquelette
- Colchicine et 2,5-hexanedione→ microtubules (arret de polymérisation ou dépolymérisation)
- Phalloidine, microcystines et cytochalasine→ microfilaments d’actine (arret de polymérisation ou dépolymérisation)
Qu’Est-ce que l’altération de l’ADN (liaisons covalentes)?
Fixation sur ADN →problèmes de réplication et de traduction
• Ex. : l’aflatoxine mènera au pairages adénine-guanine plutôt que adénine-tyrosine ~ codon incorrecte = acide aminé incorrect
Quelle est la conséquence de la destruction de la molécule cible?
Dégradation spontané après attaque chimique
• Des radicaux libres comme HO• peuvent initier la dégradation peroxydative des lipides, l’attaque d’un acide gras produit un radical lipidique formé (L •)
• Les radicaux (L •) peuvent être transformés en d’autre radicaux ((LOO• LO•)), de plus la fragmentation des lipides mène également à la formation d’aldéhydes
• Toutes ces substances peuvent à leur tour attaquer des molécules adjacentes (d’autres lipides, protéines membranaires, …) ou diffuser loin des sites de production et attaquer l’ADN
Quel est le produit d’une peroxydation lipidique?
Exhalation d’éthane
Expliquer la formation de néoantigène.
• Altération de molécules biologique (eg., protéines) peut résulter en la formation de corps étrangers pouvant susciter une réponse immunologique.
• L’ajout d’un xénobiotique par lien covalent sur des molécules est généralement sans conséquence sur la fonction immunitaire, mais chez certains individus, elle peut induire celle-ci de façon plus ou moins importante
—> eg., certaines formes d’allergies aux médicaments (halothane, autres anesthésiants)
