Induction/inhibition enzymatique et métabolisme Flashcards
Quelle est l’effet d’une induction enzymatique?
Elle a pour effet d’augmenter la quantité de l’enzyme
Donner des exemples d’enzymes pouvant être induites (6)?
- CYP1A : HAP, dioxine, PCB
- CYP3A : codéine, cyclosporine, warfarin
- CYP2B : phénobarbital
- CYP2E : alcool, acétaminophène, caféine
- Glucuronyltransférases : carbamazépine, rifampicine
- Glutathion-s-transférases : TCDD, phénobarbital
Vrai ou faux : Peu de substances induisent et sont métabolisées par le même cytochrome
Faux : De nombreuses substances induisent et sont métabolisées par le même cytochrome
Expliquer le mécanisme d’action du PXR lors de l’induction enzymatique (9 étapes).
- Xénobiotique translocation dans le cytoplasme
- Xénobiotique se lie au PXR
- Le complexe subie une translocation dans le noyau de l’hépatocyte
- RXR se lie au complexe PXR-xénobiotique
- Le complexe se lie au gène et il y a activation
- Transcription de l’ARNm du CYP
- Translocation de l’ARNm du noyau vers le cytoplasme
- Traduction de l’ARNm du CYP
- La molécule du CYP peut alors induire les réactions de phase I
Que diminue l’inhibition?
L’inhibition diminue la capacité de biotransformation de l’enzyme
Quels sont les différents types d’inhibition (2)?
Blocage de la transcription ou de la traduction
Blocage du site de contact (enzyme)
- Réversible ou irréversible
Quelles sont les substances pouvant inhiber les cytochromes (3)?
- BTEX (benzène, toluène, éthyl-benzène, xylène)
- Pyrène
- Nanoparticules
Comment se fait l’inhibition réversible?
Inhibition réversible : inhibition compétitive
- L’inhibiteur empêche la fixation du substrat (et réciproquement)
- Processus mutuellement exclusif
- Si deux substances sont biotransformées par le même CYP
—> Ex : Cas alcool et acétaminophène
Comment se fait l’inhibition irréversible?
Inhibition irréversible : dégradation de l’enzyme
- Dans ce cas, l’inhibiteur est appelé « inactivateur »
- Liaisons covalentes
- Exemples d’inactivateur
—> Les gaz de combat neurotoxiques
A. le di-isopropyl fluorophosphate
B. le sarin
—> Oxons inhibent l’acétylcholinesterase
Quels sont les substrats, les inducteurs et les inhibiteurs du CYP450 1A2?
Substrat = Acétaminophène, caféine
Inducteurs = Tabac, dioxine
Inhibiteurs = Cypro floxacine
Quels sont les substrats, les inducteurs et les inhibiteurs du CYP450 2E1?
Substrats = Alcools, styrène, benzène, acétaminophène
Inducteur = Éthanol
Inhibiteur = Dimethyl sulfoxyde
Quels sont les substrats, les inducteurs et les inhibiteurs du CYP450 2D6?
Substrats = Codéine, acétaminophène
Inducteur = Aucun de connu
Inhibiteur = Quinidine
Quels sont les facteurs individuels pouvant influencer le métabolisme (7)?
- Les variations génétiques
Ex : Polymorphisme génétique Glutathion-S-Transférase Mu 1 entraine 6 fois moins de
métabolites conjugués (ac. phenylhydroxyéthylmercapturique) du styrène chez les porteurs du génotype - L’âge
Ex : diminution de la concentration des enzymes de phase I - Le sexe
Ex : N-déméthylation de l’érythromycine catalysée par les CYP3A est de 24% supérieure chez la femme - L’état de santé
Ex : diabète induit des isoenzymes (CYP1A2, 2C6, 2E1 et 3A4) - L’état nutritionnel
Ex : carence en Vit E influence l’activité de la glutathion peroxydase - Le rythme circadien
- La consommation de tabac :
Ex : induction du CYP de l’acrylamide
Quels sont les facteurs externes pouvant influencer le métabolisme (4)?
- La voie d’exposition
Ex : Effet de 1er passage - La dose de substance mère
Ex : saturation des mécanismes - Les facteurs environnementaux
- L’exposition simultanée à d’autres substances
—> Supra additivité
—> Potentialisation
De quoi dépend souvent la biotransformation?
la biotransformation dépend souvent des propriétés chirales, ce qui complique encore plus les choses
