La distribution de toxiques Flashcards
Définir distribution
L’action d’une molécule de quitter la circulation sanguine systémique pour aller dans les compartiments tissulaires
Comment est l’absorption pour la plupart des substance?
Habituellement assez rapide pour la plupart des substances
Par quoi la distribution est surtout déterminée (3)?
• La perfusion (phase initiale)
• La diffusion hors des capillaires dans les cellules
• L’affinité pour les composantes tissulaire (ex., proteines et lipides)
Qu’est-ce que le volume de distribution?
Volume dans lequel la substance se distribue
• Vd = Volume de plasma + Volume de plasma équivalent à l’accumulation dans les tissus
• Il est exprimé en unité de litre de plasma équivalent.
• En d’autres mots, il indique dans combien de litre de plasma équivalent le médicament est distribué.
Le volume de distribution est un indicateur de quoi?
Un indicateur du degré de pénétration d’une substance dans le compartiment extravasculaire où il y a les tissus.
- L’un des paramètres les plus importants en pharmacocinétique, qui est utilisé pour estimer le dosage d’un médicament.
Quel pourcentage correspond le volume d’eau plasma, interstitiel et corporelle?
Plasma = 4,5% = 3,15 L
Interstitielle = 27% = 18,9 L
Corporelle = 60% = 42 L
- Valeurs de litres pour un individu de 70kg
Après injection IV de 1 g d’un xénobiotique «X», sa
concentration plasmatique à t = 0 est de 0,32 g/L.
Que peut-on conclure?
Son volume de distribution calculé est donc
1 g ÷ 0,32 g/L = 3,15 L
On peut donc conclure que X se distribue probablement uniquement dans l’eau plasmatique.
Un individu de 70 kg a un volume plasmatique de:
4,5% X 70 «L» = 3,15 L
Après injection IV de 1 g d’un xénobiotique « X », sa
concentration plasmatique à t = 0 est de 0,053 g/L.
Que peut-on conclure?
Son volume de distribution calculé est donc
1 g ÷ 0,053 g/L = 18.9 L
On peut donc conclure que X se distribue probablement dans tout le volume extracellulaire.
Un individu de 70 kg a un volume extracellulaire de:
27% X 70 « L » = 18.9 L
Après injection IV de 1 g d’un xénobiotique «X», sa concentration plasmatique à t = 0 est de 0,024 g/L.
Que peut-on conclure?
Son volume de distribution calculé est donc
1 g ÷0,024 g/L = 42 L
On peut donc conclure que X se distribue probablement dans tout le volume aqueux corporel.
Un individu de 70 kg a un volume aqueux corporel de:
60% X 70 «L» = 42 L
Qu’indique une concentration plasmatique très faible?
Une concentration plasmatique très faible équivaut à un grand volume de distribution donc indique que la substance quitte le plasma pour une relocalisation« instantanée » dans le tissu adipeux (graisse, os) ou au niveau de récepteurs intra-cellulaires (liaisons intracellulaires)
Quelle est la formule de concentration plasmatique et de volume de distribution?
C = Dose/Vd
Vd = Dose/C
Donc Vd = 1g/0…..g/L = infini L
Un VD supérieur au volume corporel indique une
distribution vers un compartiment de stockage
Dans le cas d’une redistribution “complète” vers un
compartiment de stockage, lors du prélèvement
sanguin qui suit l’administration de X, la substance
paraît avoir un volume de distribution infiniment
grand
Qu’est-ce que le coefficient de partage tissu:sang?
Le rapport de concentration entre deux phases à l’équilibre.
Quels sont les compartiments de stockage (4)?
• Protéines plasmatiques
• Protéines tissulaires
• Graisses
• Os
Quelles sont les protéines plasmatiques et les substances (4) qu’elles stockent?
• Albumine - nombreux composés
• Transferrine - fer
• Céruloplasmine - cuivre
• alpha et bêta lipoprotéines - vitamines, cholestérol, hormones stéroïdiennes
Quelles sont les protéines tissulaires (3) et ce qu’elles lient?
• Ligandine hépatique (acides organiques)
• Métallothionéine hépatique et rénale (Cd, Zn)
• Récepteur Ah et protéines associées (dioxines et
furanes)
Expliquer le fonctionnement des protéines tissulaires.
La proportion d’une substance dans un tissu donné change selon sa charge.
À faible charge, plus dans le tissu adipeux vs à forte charge, plus dans le foie.
À forte exposition de la substance, les protéines tissulaires sont plus exprimées donc lient plus leur substance qu’elles amènent vers le foie
Vrai ou faux : Peu de xénobiotiques sont lipophiles.
Faux : Plusieurs xénobiotiques sont très lipophiles
Quel est le pourcentage de graisse chez un athlète vs un obèse?
Graisses = 20% (athlète) à 50% (obèse)
Comment affectent les graisses par rapport à la concentration plasmatique d’une substance?
• Distribution dans les graisses peut diminuer concentration plasmatique
• Mobilisation subite des graisses (jeûne) peut entraîner une augmentation subite de la concentration plasmatique
Quelles sont les substances de remplacement dans une hydroxyapatite (Os)?
• Fluorure (remplace OH-) dans hydroxyapatite
• Pb et Sr peuvent remplacer le Ca dans hydroxyapatite
Vrai ou faux : Dans les os, la fixation est irréversible.
Faux : Fixation peut être réversible selon l’action
ostéoclastique
Que cause une forte charge de Pb osseux?
Une forte charge de Pb osseux peut causer un maintien de concentrations plasmatiques élevées
Quelles sont les barrières que l’humain possède (2)?
• Hématoencéphalique
• Placentaire
Comment est faite la barrière hématoencéphalique?
• Capillaires moins « poreux » (jonctions serrées des cellules endothéliales)
• « Multidrug-resistant protein » - un transporteur ATP-dépendant qui élimine plusieurs xénobiotiques vers le sang
• Faible concentration de protéines interstitielles entre capillaires et astrocytes
Quelle propriété favorise le passage de la barrière hématoencéphalique?
Lipophilie favorise passage de la barrière:
• p. ex. Hg0 ou Méthyl-Hg vs Hg++
Le méthyl-Hg est plus lipophile donc va être favoriser pour le passage de la barrière hématoencéphalique
Vrai ou faux : Même perméabilité de la barrière hématoencéphalique chez le nouveau-né et l’adulte.
Faux : Perméabilité différente chez le nouveau-né et l’adulte
• ex. neurotoxicité du Pb chez le nouveau-né et le jeune enfant
Comment agit la barrière placentaire?
• Une série de rangées cellulaires entre les circulations sanguines maternelle et fœtale
• Mécanismes précis pas clairs (pas de protection assurée…!)
• Fœtus a une faible teneur en gras, ce qui favorise une protection contre le passage de substances lipophiles
- Barrière hématoencéphalique du fœtus est moins efficace que chez la mère
