Distribution, toxification et détoxification Flashcards
Quels sont les 2 types de mécanisme de toxicité?
- par dysfonctionnement cellulaire
- par réparation inadéquate
Quelles sont les interactions possibles entre les produits toxiques (2)?
- Les produits peuvent souvent agir sous plusieurs voies
- Les produits peuvent interagirent ensembles sur la même voie
Nommer 4 xénobiotiques et leur processus biologique.
• Curare et jonction neuromusculaire
• Monoxyde de carbone et complexe avec l’hémoglobine
• Fluoroacétate et cycle de l’acide citrique
• Roténone et chaîne respiratoire mitochondriale
Qu’est-ce qui est nécessaire pour avoir une toxicité?
Pour avoir toxicité, il est nécessaire d’atteindre une concentration suffisante à un certain « site d’action ».
Quels sont les processus toxicocinétiques qui augmente vs diminue la concentration?
Augmente :
- Absorption
- Distribution vers la cible
- Réabsorption
- Toxification
Diminue :
- Élimination pré systémique
- Distribution loin de la cible
- Excrétion
- Détoxification
Quels sont les types d’activation d’un xénobiotique?
• Certains xénobiotiques sont directement toxiques:
—> p. ex. CO, HCN
• D’autres requièrent une bioactivation pour exprimer leur toxicité:
—> p. ex. benzo(a)pyrène, n-hexane (SNP)
Les biotransformations peuvent donc aboutir soit à une ______________ ou à une ____________
- détoxification
- toxification
Définir la toxification des xénobiotiques.
Production d’intermédiaires très réactifs à partir soit du xénobiotique lui-même ou d’autres substrats endogènes au cours de la biotransformation du xénobiotique:
• Électrophiles
• Radicaux libres
• Nucléophiles
• Réactifs oxydo-réducteurs
Quels sont les types de modifications pour la toxification des xénobiotiques (2)?
• Modification des propriétés physicochimiques du xénobiotique affectant le micro-environnement de processus biologiques ou de structures
- Éthylène glycol → acide oxalique cause acidose, hypocalcémie et précipitation intratubulaire
• Modification de la structure chimique et de la réactivité facilitant interaction avec récepteurs
- Parathion → paraoxon inhibe cholinestérases
Qu’est-ce qu’un électrophile?
Un électrophile est une substance dont la caractéristique principale est une déficience électronique et dont la caractéristique « biologique » principale est son affinité pour les
nucléophiles cellulaires: ADN, ARN, protéines
Quel type de liaison fait un électrophile et quel est l’effet?
La liaison covalente du métabolite électrophile avec sa cible moléculaire peut empêcher cette macromolécule de jouer son rôle normal
Expliquer le mécanisme de la neuropathie du n-hexane.
Xénobiotique parent : n-hexane
Métabolite électrophile : 2,5-hexanedione
Effet toxique : Axonopathie
2,5-HD —> Adduits pyrrole/protéines neurofil —> +++ hydrophobie neuro filament, altération structure tertiaire, neutralisation charge —> perturbation cytosquelette axonal —> accumulation de neuro filaments —> dégénérescence du nerf
Qu’est-ce qu’un radicaux libre?
Molécule qui a une déficience électronique sur sa couche orbitale externe
Par quoi peut être formé un radicaux libre (3)?
• acceptation d’un électron
• cession d’un électron
• fission homolytique d’un lien covalent
(AB ↔ A• + •B)
Vrai ou faux : Transfert subséquent à l’oxygène moléculaire est fréquent avec régénération du xénobiotique d’origine
Vrai
Expliquer le processus de formation du radical hydroxyle.
- Un anion superoxyde (O2-•) est formé suite à une réaction impliquant l’oxygène avec p-450 réductase
- L’anion superoxyde est combiné avec 2H+ à l’aide de SOD (superoxyde dismutase) pour former HOOH (peroxyde d’hydrogène)
- Le peroxyde d’hydrogène subi un réaction de fenton et est séparé en 2 pour former HO• et -OH
En présence de quoi se fait une réaction de Fenton?
En présence de peroxyde d’hydrogène et de différents métaux (Fe(II), Cu(I), Mn(II), Cr(V), Ni(II))
Quels sont les métabolites les plus réactifs?
Les métabolites les plus réactifs sont les molécules ayant un déficit électronique
Qu’est-ce que la détoxification?
Réactions de biotransformation qui éliminent ou préviennent la formation du toxique final
• Xénobiotiques sans groupes fonctionnels
• Nucléophiles
• Électrophiles
• Radicaux libres
• Toxines protéiques (p. ex venins)
Expliquer la réaction de détoxification d’un xénobiotique sans groupe fonctionnel.
1- Introduction d’un groupement fonctionnel (phase I)
2- Conjugaison avec un substrat endogène (phase II)
Expliquer la réaction de détoxification des nuclophiles.
Conjugaison au site nucléophile (charge négative)
Ex : (SO4)2- + OH —> Sulfatase —> O(SO3)-
Expliquer les mécanismes de détoxification pour les électrophiles (2).
- Avec la GSH, le glutathion est ajouté (une importante molécule pour la détoxification des électrophiles)
- Avec l’époxyde hydrolyse (Une importante enzyme de détoxification des nombreux époxydes formés à partir notamment des molécules aromatiques) permet de briser une double liaison
Expliquer le mécanisme de détoxification des radicaux libres.
- Détoxification du peroxyde d’hydrogène (compétition avec la réaction de Fenton) —> avec glutathion peroxydase ou catalase —> va former 2 H2O
**Quand pas assez de glutathion —> Forme GR (glutathion réductase)
Quels sont les types de toxines protéiniques (2)?
• Protéases
- intracellulaires
- extracellulaires
• Thiorédoxine
- (contre toxines de certains venins - réduit les ponts disulfures nécessaires à l’action toxique)
Comment la détoxification peut être mise en échec (3)?
—> Dépassement de capacité
• Saturation des enzymes de détoxification
• Épuisement du cosubstrat ou cofacteur
• Déplétion d’antioxydants
- GSH
- Acide ascorbique
- a-tocophérol (vitamine E)
