Les mécanismes de toxicité rénale Flashcards
Définir insuffisance rénale.
Perte de la fonction rénale
Caractéristiques d’une insuffisance rénale aiguë
Perte rapide de la fonction rénale
• ↓ production d’urine (adulte : <400 mL/jour, enfant : <0.5 mL/kg/h)
• Dérèglements dans l’homéostasie des liquides corporels et des électrolytes
• Peut être réversibles ou irréversible
Caractéristiques d’une insuffisance rénale chronique
• Perte des fonctions se fait plus lentement
• Peu de symptômes initiaux
• Conséquences de IRA irréversible et de facteurs compensatoires.
• Irréversible
Quels sont les facteurs causals de la réduction du taux de FG (3)?
• Pré-rénaux (55-60%):
- Vasoconstriction rénale
- Déplétion du volume intravasculaire
- Débit cardiaque insuffisant
• Post-rénaux (<5 %)
- Obstructions de l’urètre ou de la vessie
• Intra-rénaux (35-40%)
Quelles sont les caractéristiques d’une filtration glomérulaire normale (4)?
• Débit sanguin adéquat au glomérule
• Pression adéquate dans capillaire glomérulaire)
• Perméabilité glomérulaire
• Faible pression intra tubulaire
Quel est l’effet d’une constriction de l’artériole afférente?
diminution de la pression capillaire
Quel est l’effet de l’obstruction de la lumière tubulaire?
augmente la pression tubulaire
Quel est l’effet lorsque l’intégrité de la paroi tubulaire est affectée?
augmentation de fuite et retour du filtrat dans la circulation sanguine
Quels sont les effets d’une toxique au rein (4)?
• endommager directement le tubule. Un bouchon tubulaire peut alors se former et obstruer, augmentant la pression tubulaire et diminuant le taux de FG.
• causer un dommage intra rénal vasculaire avec altérations hémodynamiques menant à la vasoconstriction. L’hypoxie médullaire résultante peut causer du dommage tubulaire et/ou diminuer la pression de perfusion, la pression hydrostatique glomérulaire et le taux de FG.
• causer de l’inflammation intra rénale. Alors un dommage tubulaire et vasculaire peut en découler et ainsi diminuer le taux de FG.
• affecter la fonction glomérulaire, résultant en une diminution de l’ultrafiltration glomérulaire.
Quels sont les effets d’une dommage tubulaire (2)?
• Adhésion cellulaire compromise et détachement
- Perte d’intégrines
- Délocalisation d’intégrines
→Peut causer des fuites
• Cellules détachées se retrouvant dans lumière tubulaire
- Agrégation entre cellules détachées
- Agrégation avec cellules ayant intégrine délocalisées
→Agrégation possible et obstruction
Définir ischémie.
Une ischémie est la diminution de l’apport sanguin artériel à un organe. Cette diminution entraîne essentiellement une baisse de l’oxygénation des tissus de l’organe en dessous de ses besoins (hypoxie), et la perturbation, voire l’arrêt de sa fonction.
Quelle est la cascade d’évènements lors de l’ischémie au niveau du rein (6 étapes)?
- Ischémie cause dommage au cellules endothéliales
- Activation de leucocytes
- Formation de bouchons plaquette-leucocyte
- Chimiokines et cytokines larguées par leucocytes et cellules tubulaires recrutent cellules inflammatoires
- Cellules inflammatoires interagissent avec cellules épithéliales tubulaires
- Perte d’adhésion et formation de bouchons tubulaires
Quels sont les mécanismes du néphron face à une insulte néphrotoxique?
- Cellules non lésées
- Hypertrophie compensatoire
- Adaptation cellulaire
- Prolifération cellulaire —> Ré-épithélialisation —> Différenciation
Effet final = Rétablissement structurel et fonctionnel du néphron - Cellules lésées
- Mort cellulaire ou
- Réparation cellulaire —> Adaptation cellulaire
Effet final = Rétablissement structurel et fonctionnel du néphron
Quelles peuvent être les atteintes glomérulaires (3)?
- Altération des fonctions de sélectivités de charge et de grosseur
- Diminution de l’ultrafiltration sans perte d’intégrité structurale
- Facteurs extrarénaux
Quels sont les effets d’une altération des fonctions de sélectivités de charge et de grosseur (3)?
Ex. puromycine (aminonucléoside) et doxorubicine affectent les cellules épithéliales
• Effet :Protéinurie et diminution en sélectivité
• Diminution en sélectivité de charge due une baisse de site chargé négativement
• Diminution en sélectivité de grosseur due un détachement des podocytes de la membrane basale
Quels sont les effets de la diminution de l’ultrafiltration sans perte d’intégrité structurale (3)?
• Amphotéricine B par la vasoconstriction
• Gentamycine (aminoglycoside) affecte les sites anioniques des cellules endothéliales
• Cyclosporine: vasoconstriction rénale, dommage vasculaire et aux cellules endothéliales glomérulaires
Quels sont les effets des facteurs extrarénaux (2)?
• Blocage par complexes immuns et inflammation (HgCl2, Au, Cd)
• Formation d’haptènes à des protéines, séquestration dans le glomérule et réponse immunitaire (COV, solvants, HgCl2)
Qu’est-ce qui est important au niveau du tubule proximal?
Transport important d’anions et de cations organiques, de protéines de faible poids moléculaires et de peptides, de conjugués GSH, et de métaux lourds
Quelles sont les atteintes possibles du tubule proximal (2)?
• Ce segment du tubule est plus susceptible d’accumuler et d’avoir de la toxicité
• Bioactivation aussi : P450 et β-lyase
Quelles sont les atteintes aux autres sections tubulaires (3)?
- Plus rares
• Perméabilité est la propriété la plus touchée.
• Perte de la capacité de concentration
• Et/ou défaut d’acidification
Donner des exemples d’atteintes aux autres sections tubulaires (3).
• Amphotéricine B : la formation de pore/canaux (eau et ions)
• Cisplatine : mécanisme pas bien compris
• Méthoxyflurane : le métabolite inhibe la réabsorption par inhibition de l’adénylate cyclase
Plusieurs des formes toxiques des xénobiotiques sont des ______________
Électrophiles
Comment est la concentration des enzymes de biotransformations dans le rein vs le foie?
La concentration des enzymes de biotransformation sont généralement plus faibles dans le rein que dans le foie, mais distribution est hétérogène
Quelles sont les considérations sur l’activité enzymatique rénale (4)?
• Expression génétique des P450 dans le rein est hormonodépendante
• Cooxydation par la Prostaglandine endoperoxyde synthétase
• Présence importante de y-GT dans le rein
• B-lyase
