Physiologie de la protection contre la thrombose Flashcards
Le caractère explosif des mécanismes d’hémostase fait qu’ils constituent une arme à deux tranchants. S’ils sont non contrôlés, ils peuvent provoquer une thrombose. Pour empêcher la thrombose sans entraver l’efficacité de l’hémostase, l’organisme dispose d’un ensemble de mécanismes efficaces qui contrôlent les réactions d’hémostase et les gardent circonscrites au niveau des brèches vasculaires hémorragiques.
Quels sont ces mécanismes de protection contre la thrombose?
- Le plasma contient divers anticoagulants naturels qui neutralisent des enzymes activées de la coagulation (antithrombine), des cofacteurs plasmatiques activés (système de la protéine C et S) ou une combinaison des deux (TFPI).
- La fibrinolyse qui a pour rôle de débarrasser l’organisme de la fibrine.
- L’endothélium a un rôle de barrière physique, il possède à sa surface de nombreux récepteurs impliqués dans l’hémostase et la fibrinolyse et il sécrète diverses substances qui régulent le tonus des vaisseaux.
- Le système des monocytes-histiocytes du système réticulo-endothélial épure le sang circulant.
- La circulation sanguine contribue par plusieurs mécanismes à diminuer le risque de thrombose.
L’antithrombine (AT) est probablement l’inhibiteur physiologique des enzymes coagulantes le plus puissant. Quelles sont ses propriétés et son mode d’action?
- Protéine synthétisée au foie, qui neutralise plusieurs enzymes actives de la coagulation (pas seulement la thrombine comme son nom le suggère).
- Une molécule d’AT se combine à une molécule de thrombine, de Xa, ou d’une autre enzyme-cible et produit un complexe bimoléculaire. Les pro-enzymes ne sont pas neutralisées par l’AT, mais seulement les enzymes coagulantes à l’état actif.
- Dans le plasma, l’AT se combine lentement à la thrombine ou au Xa.
- L’endothélium possède des récepteurs transmembranaires à sa surface qui potentialisent l’efficacité de l’AT. Ces récepteurs sont des glycosaminoglycans qui fixent la molécule d’AT et modifient sa configuration de telle sorte que l’AT agit beaucoup plus rapidement et inhibe rapidement la molécule de thrombine ou de Xa.
- Le complexe [AT + thrombine] ou [AT + Xa], etc., est éliminé de la circulation sanguine par les histiocytes du système réticulo-endothélial.
- Dans cette réaction, la molécule d’antithrombine est phagocytée avec la molécule d’enzyme à laquelle elle est combinée. Cette consommation de l’AT peut conduire à la baisse de celle-ci jusqu’à une concentration sanguine critique.
Quelles sont les propriétés générales du système de la protéine C?
Il exerce principalement son action antithrombotique en inactivant les cofacteurs activés VIIIa et Va. Il est également capable d’augmenter la fibrinolyse en inhibant l’inhibiteur de l’activateur du plasmimogène (PAI-1).
La protéine C a aussi par le biais de plusieurs mécanismes des propriétés anti- inflammatoires. L’administration de protéine C recombinante chez des individus en choc septique peut même dans certaines situations réduire leur mortalité.
De quoi est composée la protéine C et quelles sont les fonctions de ces différentes composantes?
Le système de la protéine C consiste en une courte chaîne de réactions enzymatiques. Il comprend quatre protéines principales :
1. La protéine C
C’est une pro-enzyme qui, une fois transformée en enzyme active, inactive les cofacteurs Va et VIIIa.
2. La protéine S
Ce n’est pas une pro-enzyme mais un cofacteur. La protéine S est le cofacteur de la protéine C activée. Dans le plasma, une partie de la protéine S est normalement combinée à une protéine dite “de liaison”, la protéine C4bBP.
C’est la fraction libre de la protéine S plasmatique qui exerce son activité.
Les protéines C et S sont fabriquées au foie. La vitamine K est nécessaire pour procurer une activité fonctionnelle anticoagulante à ces deux protéines (tout comme pour les facteurs de coagulation II, VII, IX et X).
3. La thrombomoduline et EPCR (endothelial protein C receptor)
La thrombomoduline est une glycoprotéine intégrée à la surface endoluminale de la cellule endothéliale. Selon les stimuli que subit l’endothélium, la thrombomoduline est tantôt internalisée dans la cellule (et inerte), tantôt extériorisée à sa surface (et active).
Ce n’est pas une enzyme mais un modulateur de réaction enzymatique, comme son nom le suggère. Elle capte la thrombine et transforme radicalement les propriétés de cette dernière. C’est dans la microcirculation, où le rapport entre l’endothélium et le sang est le plus grand que ce système est le plus efficace. Ceci résulte du fait, qu’il y a en proportion plus de thrombomoduline.
L’EPCR est un récepteur à la surface de la cellule endothéliale localisé près de la thrombomoduline. Lorsque que la protéine C est liée à l’EPCR, son activation par le complexe thrombine-thrombomoduline est augmentée de 20 fois.
4. La thrombine
Aussi paradoxal que cela puisse paraître à première vue, c’est la thrombine qui déclenche les réactions de ce système anticoagulant ! Lorsque la coagulation a produit les résultats espérés, la thrombine participe au contrôle des réactions anticoagulantes en mettant en branle le système de la protéine C.
Quand elle est combinée à la thrombomoduline, la thrombine perd ses propriétés hémostatiques et thrombogènes et acquiert la propriété d’activer efficacement la protéine C.
Comment fonctionne l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire ou inhibiteur de la voie extrinsèque (tissu factor pathway inhibitor = (TFPI)?
Le TFPI n’inhibe pas le VIIa directement. Il s’associe d’abord au Xa puis inhibe le complexe VIIa et facteur tissulaire. Ainsi, une petite quantité de Xa doit être formée avant que débute l’inhibition de la voie extrinsèque ce qui permet de produire une faible quantité de thrombine et d’initier l’amplification.
En quoi consiste le système fibrinolytique?
- La fibrinolyse (ou système fibrinolytique) a pour fonction physiologique de débarrasser l’organisme de la fibrine, d’un thrombus ou de bouchons hémostatiques une fois la plaie guérie,
- La fibrine est digérée par une enzyme protéolytique, la plasmine, résultante de l’activation séquentielle du système fibrinolytique.
- La plasmine et le plasminogène, sa pro-enzyme plasmatique, sont pour la fibrinolyse les équivalents de la thrombine et de la prothrombine pour la coagulation.
- Comparativement à la coagulation, la chaîne des réactions enzymatiques fibrinolytiques est beaucoup plus courte, impliquant seulement deux enzymes.
Quelles sont les étapes de la fibrinolyse physiologique dans un vaisseau?
Quels sont les constituants du système fibrinolytique?
- Le plasminogène, synthétisé sous forme inactive par le foie. Il sera transformé en une enzyme, la plasmine.
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Les activateurs
- L’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA), une enzyme sécrétée dans le vaisseau par l’endothélium lorsque qu’il est stimulé par l’hypoxie, l’acidose ou des toxines
- L’urokinase.
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Les inhibiteurs
- De la plasmine :
- l’inhibiteur principal de la plasmine est l’alpha-2-antiplasmine.
- Des activateurs :
- le PAI-1 (inhibiteur de l’activateur du plasminogène) est l’inhibiteur principal du t-PA et de l’urokinase.
- De la plasmine :
Comment fonctionne le système fibrinolytique?
La plasmine est l’enzyme qui dissout la fibrine en sectionnant ses chaînes polypeptidiques en des endroits précis. Ces coupures détachent des fragments de fibrine ayant été consolidée au préalable par le facteur XIIIa qu’on appelle D-dimères.
Comment se fait la régulation du système fibrinolytique?
Les réactions enzymatiques de la fibrinolyse sont amplifiées considérablement à la surface de la fibrine.
- En l’absence de fibrine, le plasminogène est inactif. Il en est de même pour les activateurs.
- Durant la formation de la fibrine, des molécules de plasminogène se combinent à des monomères de fibrine.
- Après sécrétion par l’endothélium, l’enzyme t-PA, qui a une forte affinité pour la fibrine, rejoint son substrat dans le thrombus, le plasminogène, lequel est déjà fixé à la fibrine. Le plasminogène est transformé en plasmine.
- La plasmine formée digère le caillot de fibrine. L’excès le de plasmine est déversé en circulation et sera neutralisé très rapidement par l’alpha-2-antiplasmine. Ainsi, dans des conditions physiologiques, la plasmine libre n’exerce pas d’effet à distance.
En thérapeutique, on peut inhiber la fibrinolyse en administrant des médicaments qui empêchent la fixation du plasminogène sur la fibrine comme l’acide tranéxamique (CyklokapronRx).
Quelles sont les caractéristiques de la fibrinolyse physiologique?
La fibrinolyse physiologique est un processus localisé, tout comme l’hémostase primaire et la coagulation physiologiques. Les cas de coagulation intravasculaire disséminée et de purpura thrombocytopénique thrombotique disséminé sont des processus pathologiques.
La fibrinolyse est généralement activée au site circonscrit des réactions d’hémostase ou de thrombogenèse.
Que sont les propriétés antithrombotiques de l’endothélium?
Il constitue une barrière physique qui s’interpose entre le sang et les tissus sous-endothéliaux. Cette barrière :
- prévient l’activation des plaquettes et de la coagulation par le collagène et par le facteur tissulaire.
- accroît considérablement l’efficacité des réactions plasmatiques via des récepteurs spécifiques,
- sécrète diverses substances qui régulent le tonus des vaisseaux,
- déclenche la fibrinolyse qui digère la fibrine et débarrasse la lumière des vaisseaux de caillots obstructifs.
Qu’est-ce que la prostacycline et comment est-elle synthétisée?
La prostacycline est un inhibiteur des plaquettes très puissant. Sa synthèse par la cellule endothéliale comporte de grandes similitudes biochimiques avec la synthèse de la thromboxane A2 (TXA2) par les plaquettes. En résumé, la stimulation d’un récepteur membranaire de l’endothélium active la phospholipase A2 qui libère l’acide arachidonique de phospholipides membranaires. L’acide arachidonique est transformé d’abord par la cyclo-oxygénase puis par la prostacycline synthétase.
La prostacycline et la thromboxane A2 sont toutes deux de puissants modulateurs des réactions plaquettaires et de la contraction vasculaire. Mais leurs propriétés biologiques sont diamétralement opposées, si bien que, au site de réactions thrombogènes, ils s’antagonisent l’un et l’autre :
- La prostacycline est un très puissant inhibiteur des réactions plaquettaires, tandis que la thromboxane A2 active fortement les plaquettes
- La prostacycline cause une vasodilatation alors que la TXA2 est un vasoconstricteur.
Il s’établit donc un important rapport de forces entre la thromboxane A2 et la prostacycline.
À quoi sert la sécrétion endothéliale d’oxyde d’azote (également appelé NO)?
L’oxyde d’azote synthétisé et sécrété par l’endothélium possède des propriétés antithrombotiques très similaires à celles de la prostacycline.
Le NO est lui aussi un antiplaquettaire et un vasodilatateur puissant.
Quand voit-on une sécrétion de l’activateur du plasminogène (t-PA)?
Le t-PA est sécrété par l’endothélium lorsque qu’il est stimulé.
La circulation veineuse aux membres inférieurs pose un défi physiologique particulier lorsque l’être humain est en position debout : le sang doit vaincre la gravité (c’est-à-dire une pression d’environ 85 mm de mercure à la cheville) pour retourner au coeur droit.
Pour accomplir cette tâche, l’organisme dispose aux membres inférieurs d’un équipement anatomophysiologique très approprié et fort efficace : le «coeur veineux», véritable pompe sanguine qui est localisée aux mollets principalement, mais aussi aux cuisses.
Quelles sont les particularités des veines situées aux MI?
- Les nombreuses veines profondes de chaque jambe sont entourées et enserrées par les muscles du mollet, de la cuisse et même du pied.
- Les muscles du mollet, lorsqu’ils se contractent et se relâchent de façon synchrone, agissent comme une pompe et propulsent le sang des veines profondes en direction du coeur. Ces muscles sont eux-mêmes enchâssés à l’intérieur d’une aponévrose (fascia) très peu extensible qui, à la manière du péricarde, augmente l’efficacité générale de la contraction de ces muscles et en particulier du pompage du sang en direction du coeur.
- Chaque veine possède des valvules qui établissent un flux sanguin unidirectionnel lorsqu’elles sont intactes. Le sang circule :
- Des veines superficielles vers les veines profondes, en passant par les veines perforantes;
- Du segment plus distal d’une veine vers un segment plus proximal, et ainsi de suite jusqu’au coeur droit.
- L’efficacité maximale du « coeur veineux » du mollet et de la cuisse est atteinte lorsqu’il y a alternance de contractions synchrones et de relaxation poussée des muscles lors de la marche, de la course, et de divers sports comme la natation, le cyclisme ou le ski de randonnée.
Toutes ces composantes sont nécessaires pour prévenir la stase sanguine aux membres inférieurs.
