Les médicaments antiplaquettaires et thrombolytiques Flashcards

1
Q

Quelles sont les caractéristiques des rx antiplaquettaires?

A

Les antiplaquettaires sont particulièrement indiqués pour les processus thrombogènes dans lesquels les plaquettes jouent un rôle primordial.

Ils sont utilisés surtout pour prévenir et traiter les thromboses artérielles et ont peu d’efficacité pour le traitement ou la prévention des thromboses veineuses.

L’aspirin, les inhibiteurs du récepteur P2Y12 de l’ADP, l’abciximab (ReoProRx) et le tirofiban (AggrastatRx) sont les principaux médicaments antiplaquettaires utilisés.

  • L’aspirine est de loin l’antiplaquettaire le plus souvent prescrit.
  • L’abciximab et le tirofiban sont des inhibiteurs spécifiques du récepteur plaquettaire GP IIb/IIIa, utilisés uniquement par voie intraveineuse lors d’angioplastie.

La puissance antiplaquettaire de l’aspirine est modérée tout au plus, car son effet d’inhibition n’affecte qu’une partie des réactions biochimiques thrombogènes des plaquettes. L’aspirine n’a que peu d’effet sur l’activation des plaquettes par la thrombine.

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2
Q

Quel est le mécanisme d’action de l’héparine?

A

L’acide acétylsalicylique inhibe irréversiblement la cyclooxygénase plaquettaire. La synthèse des prostaglandines PGG2 et PGH2 et de leur dérivé, la thromboxane A2 est supprimée. Il en résulte :

  1. une diminution de la sécrétion plaquettaire d’ADP et de sérotonine
  2. une réduction de la deuxième vague d’agrégation (secondaire à la sécrétion plaquettaire)
  3. un léger allongement du temps de saignement et du PFA-100 (cartouche collagène-épinéphrine)
  4. une réduction de l’activité procoagulante des plaquettes
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3
Q

Quelle est la rapidité d’action de l’héparine?

A

Trente minutes après l’ingestion de 325 mg d’aspirine sans enrobage, la synthèse de thromboxane A2 est presque totalement supprimée.

Les plaquettes circulantes sont incapables de synthétiser de nouvelles molécules de cyclooxygénase : en conséquence, l’aspirine les inhibe pour le restant de leur vie, i.e. en moyenne pour 4 à 5 jours.

Après ce délai, il y a autant de plaquettes nouvelles (non inhibées) que de plaquettes anciennes de sorte que l’hémostase primaire a retrouvé suffisamment d’efficacité pour permettre qu’une intervention chirurgicale soit pratiquée, si nécessaire, sans risque hémorragique important.

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4
Q

Quel est l’effet de l’aspirine sur la production de prostacycline (PGI2) endothéliale?

A

En inhibant aussi les molécules de cyclooxygénase de l’endothélium, l’aspirine diminue la production de PGI2. Ceci, en théorie, devrait diminuer l’effet antithrombotique recherché, car le PGI2 est un puissant antiplaquettaire naturel.

Mais en réalité l’action antithrombotique n’est pas abolie pour autant puisque la synthèse de nouvelles molécules de cyclooxygénase endothéliale n’est pas inhibée.

Aussi, 24 heures après la dernière dose d’aspirine, l’activité de la cyclooxygénase endothéliale et sa production de PGI2 sont en grande partie restaurées.

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5
Q

Que sont les inhibiteurs des récepteurs de l’ADP?

A

Plusieurs molecules de cette classe sont maintenant commercialisées :

  • le clopidogrel (PlavixRx),
  • le ticagrelor (BrilintaRx),
  • le prasugrel (EfientRx).

Ces médicaments bloquent spécifiquement les récepteurs plaquettaires P2Y12 de l’ADP, inhibant ainsi les deux phases de l’agrégation plaquettaire. L’aspirine n’inhibe, elle, que la deuxième phase.

Ils bloquent aussi l’interaction agrégante du fibrinogène avec les récepteurs GP IIb/IIIa. Contrairement à l’aspirine, ils n’inhibent pas la synthèse de la prostacycline endothéliale.

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6
Q

Quelles sont les principales indications des rx antiplaquettaires?

A

Ils sont principalement pour les maladies artérielles

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7
Q

Quels sont les principaux effets secondaires de l’aspirine?

A
  1. Syndrome hémorragique
    • Les saignements sont généralement bénins lorsque seule l’aspirine en est responsable. Ils seront généralement plus graves lorsqu’il existe un déficit préalable de l’hémostase (thrombopénie, thrombopathie ou coagulopathie) ou lorsque l’aspirine est associée à un anticoagulant ou à un agent thrombolytique.
  2. Effets gastro-intestinaux
    • L’aspirine peut causer des érosions gastriques et même des ulcères qui peuvent contribuer à augmenter le risque hémorragique.
  3. Réactions allergique
    • Chez certains patients, une réaction allergique à l’acide acétylsalicylique peut conduire à un angio-oedème, un bronchospasme et même un choc anaphylactique.
    • Bien que rares, ces réactions nécessitent un arrêt immédiat et définitif de l’aspirine qui peut habituellement être remplacée par le clopidogrel.
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8
Q

Quelles sont les propriétés générales des agents thrombolytiques?

A
  1. Tous les médicaments thrombolytiques (ou fibrinolytiques) sont des activateurs de la fibrinolyse qui transforment le plasminogène en plasmine, capable de dissoudre la fibrine.
  2. Leur propriété thérapeutique principale est de pouvoir rétablir rapidement la circulation artérielle et de mettre fin à la séquence ischémie -> lésion -> nécrose du myocarde ou d’un autre tissu atteint par la thrombose. Les anticoagulants, eux, ne possèdent pas d’action thrombolytique directe.
  3. La fibrine située au sein des thrombi est la cible thérapeutique à laquelle s’attaquent avant tout ces médicaments, mais ils dissolvent également la fibrine utile des bouchons hémostatiques. Un traitement fibrinolytique systémique comporte donc toujours des risques importants d’hémorragie ou de récidive d’hémorragie (ex : après une intervention chirurgicale).
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9
Q

Quelles sont les propriétés spécifiques aux agents thrombolytiques?

A

La streptokinase fait partie de la première génération d’agents thrombolytiques. Elle est non spécifique pour la fibrine contrairement aux nouveaux agents. En théorie, les agents ayant une affinité spécifique pour la fibrine, ne devraient pas induire de lyse systémique. En pratique, ce n’est pas le cas et ils sont associés à un risque de saignement significatif.

La streptokinase est un polypeptide dérivé du streptocoque β-hémolytique. Son origine bactérienne la rend immunogène ce qui en limite l’utilisation. Son administration peut conduire à des réactions allergiques modérées ou sévères, surtout si elle est répétée.

L’alteplase est la version recombinante non modifiée du t-PA, une molécule naturellement synthétisée par l’endothélium. L’alteplase a l’avantage sur la streptokinase d’avoir une affinité plus spécifique pour la fibrine. Contrairement à la streptokinase, elle n’entraîne aucune réaction allergique même après plusieurs expositions. Sa demi-vie est toutefois très courte (4-6 minutes), nécessitant une perfusion intraveineuse continue de 60 minutes.

La tenecteplase, est une molécule de t-PA recombinant. Sa demi-vie est beaucoup plus longue (20 minutes) de sorte qu’une seule injection en bolus suffit à créer une thrombolyse adéquate.

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10
Q

Quelles sont les principales indications des agents thrombolytiques?

A

Les agents thrombolytiques sont indiqués principalement dans les maladies artérielles. Ils ont aussi été étudiés dans les thromboembolies veineuses profondes où on a démontré qu’ils induisent une meilleure lyse du thrombus que les anticoagulants.

Les bénéfices à long terme ne sont pas clairement établis et leur risque hémorragique est plus élevé qu’avec les anticoagulants de sorte qu’il est primordial de bien évaluer leurs risques et bénéfices avant de les utiliser.

Les situations où on peut considérer l’utilisation des agents thrombolytiques sont :

  1. L’embolie pulmonaire massive avec répercussions hémodynamiques.
  2. La thrombose veineuse profonde extensive.
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11
Q

Au sujet de l’héparine standard :

  1. Elle est le cofacteur de … ?
  2. Combinée à l’héparine, cette substance voit son activité transformée comment?
  3. L’héparine standard est 2 à 4 fois (choisissez entre plus et moins) puissante que les héparines de bas poids moléculaire (HBPMs) pour inhiber la thrombine.
A
  1. L’antithrombine.
  2. La vitesse de formation de complexes bimoléculaires entre l’antithrombine et soit la thrombine, soit le Xa, soit d’autres enzymes coagulantes est accélérée de façon très marquée.
  3. Plus.
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12
Q

Quels sont 4 avantages des héparines de bas poids moléculaire (HBPMs) sur l’héparine standard?

A
  1. Biodisponibilité plus grande et taux de récupération dans le plasma plus élevé (après injection sous-cutanée), surtout pour de petites doses d’héparine.
  2. Demi-vie plasmatique plus longue et moins variable.
  3. Réponse anticoagulante conséquemment plus prévisible.
  4. Une surveillance biologique n’est pas nécessaire.
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13
Q

Quel est le principal effet secondaire de tous les anticoagulants ?

A

Les hémorragies.

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14
Q

Si une thrombopénie a été causée par l’héparine standard (non fractionnée), peut-on la remplacer par une HBPM ?

A

NON : réaction croisée thrombopéniante dans 90 % des cas.

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15
Q

Du temps de Quick, du temps de céphaline activé et du temps de thrombine :

  1. Lequel est le moins sensible à la présence d’héparine standard dans le plasma ?
  2. Lequel est le plus sensible?
A
  1. Le temps de Quick.
  2. Le temps de thrombine
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16
Q

Au sujet du monitoring de l’héparinothérapie faite avec l’héparine standard, quel test est presque toujours utilisé ?

A

Le temps de céphaline activé.

17
Q

Au sujet de l’héparinothérapie faite avec l’héparine standard, quels sont les 4 facteurs qui expliquent l’importante variabilité de la réponse anticoagulante obtenue avec une dose constante d’héparine?

A
  1. Liaison importante et variable de l’héparine à des protéines plasmatiques (autres que l’antithrombine).
  2. Liaison importante et variable aux plaquettes, à l’endothélium et aux macrophages.
  3. Demi-vie sanguine très variable.
  4. Absorption sous-cutanée incomplète et variable.
18
Q

Quelles sont les 3 complications de l’héparinothérapie autres que les hémorragies?

A
  1. Ostéoporose et fractures osseuses (vertèbres).
  2. Thrombopénie et thromboses graves.
  3. Allergie et anaphylaxie.
19
Q

L’héparine standard ou les HBPMs peuvent être administrée par voie sous-cutanée, à doses thérapeutiques, durant toute la grossesse. Vrai ou Faux ?

A

VRAI. Il n’y a pas de passage placentaire.

20
Q

Au sujet des AVK :

  1. Comment circulent-elles dans le sang ?
  2. Où agit l’AVK ? La vitamine K ?
  3. Comment agissent, au niveau moléculaire la vitamine K et l’AVK ?
A
  1. 97 % environ de la warfarine est liée à l’albumine. La fraction libre (3 %) est cependant la fraction pharmacologiquement active.
  2. Au foie toutes les deux.
  3. La vitamine K active une carboxylase hépatique. L’AVK antagonise cette activation.
21
Q

Comment l’AVK produit-elle son effet anticoagulant ?

A

La suppression de la carboxylation hépatique de 4 facteurs de coagulation fait que ceux-ci sont inachevés : faute de groupes COO —, ils ne peuvent s’accrocher aux membranes plaquettaires (grâce au calcium ionisé). En conséquence, leur capacité coagulante est extrêmement réduite.

22
Q

L’effet anticoagulant des AVK est-il immédiat ?

A

NON ! Les facteurs de coagulation normalement constitués qui circulent à l’heure 0 du début du traitement avec l’AVK doivent disparaître du sang selon leur demi-vie naturelle (6 à 72 heures).

23
Q

Au sujet de l’INR :

  1. Qu’est-ce au juste que cette façon de rapporter le résultat du temps de Quick ?
  2. Quel est le grand avantage de l’INR ?
A
  1. Le résultat est donné sous forme de rapport du résultat du malade sur le résultat normal moyen de la technique utilisée.
    Le rapport est corrigé («normalisé») pour prendre en compte la sensibilité de la thromboplastine utilisée comme réactif.
  2. Les INR sont directement comparables d’un laboratoire (ou pays) à l’autre, ce qui n’est pas le cas pour le rapport de temps de Quick exprimé en secondes.
24
Q

Pourquoi faut-il faire un chevauchement de 4 à 6 jours de l’héparine et de l’AVK au début de l’utilisation de cette dernière ?

A

Parce que l’abaissement aux taux thérapeutiques des facteurs IX, X et II prend tout ce temps, même si le facteur VII chute beaucoup plus vite et fait augmenter l’INR en haut de 2,0 donnant la fausse impression que l’effet thérapeutique recherché est [déjà] atteint précocement.

25
Q

Quelles sont les principales causes de déstabilisation du temps de Quick?

A
  1. Erreur de dose.
  2. Débalancement nutritionnel (légumes verts surtout).
  3. Interactions médicamenteuses.
  4. Alcoolisme.
  5. Maladies hépatiques et congestion passive du foie.
  6. Facteurs psychosociaux : compréhension, mémoire, etc.
26
Q

Quels sont les mécanismes d’action de médicaments potentialisateurs des AVK?

A
  1. Déloger l’AVK de l’albumine plasmatique.
  2. Diminuer le catabolisme hépatique de l’AVK (accumulation).
  3. Action antagoniste de la vitamine K par ce médicament qui se surajoute à celle de l’AVK.
  4. Suppression de la synthèse de la vitamine K par la flore intestinale.
27
Q

Par quel mécanisme commun la carbamazépine, les barbituriques et la rifampicine antagonisent-ils les AVK ?

A

Par accélération du catabolisme de l’AVK, à cause d’une induction enzymatique hépatique.

28
Q

Quels sont les effets secondaires des AVK autres que l’hémorragie?

A
  1. Nécrose cutanée (rare).
  2. Autres lésions cutanées.
  3. Embryopathie (grossesse de 6 à 12 semaines).
29
Q

Quelles sont les effets inhibiteurs de l’acide acétylsalicylique (aspirine) sur les plaquettes?

A
  1. Inhibition irréversible de la cyclooxygénase.
  2. Diminution de la sécrétion plaquettaire et de l’agrégation secondaire à la sécrétion.
  3. Léger allongement du temps de saignement.
30
Q

Combien de temps l’ingestion d’une dose unique de 325 mg d’aspirine inhibe-t-elle :

  1. une plaquette sanguine individuelle ?
  2. l’hémostase primaire ?
A
  1. Le reste de la vie de la plaquette : l’inhibition de la cyclooxygénase plaquettaire est irréversible et les plaquettes circulantes sont incapables de synthétiser de nouvellesmolécules de cyclooxygénase.
  2. Environ 4 jours. Les nouvelles plaquettes non «aspirinisées» restaurent alors suffisamment l’hémostase primaire.
31
Q

L’aspirine inhibe-t-elle d’autres cellules que les plaquettes ? Est-ce avantageux ou potentiellement nuisible ?

A

Elle inhibe la synthèse de prostacycline (PGI 2) endothéliale, ce qui est potentiellement nuisible parce qu’il s’agit d’un puissant antiplaquettaire physiologique.

32
Q

Le clopidogrel inhibe-t-il, comme l’aspirine, uniquement la sécrétion plaquettaire et l’agrégation secondaire qui en résulte ?

A

NON, car elle inhibe en plus la première phase d’agrégation induite par l’ADP, par blocage de l’interaction du fibrinogène avec les récepteurs plaquettaires GPIIb/IIIa.

33
Q

Quels sont les principaux effets secondaires de l’aspirine?

A
  1. Hémorragies
  2. Symptômes gastroduodénaux (érosion, ulcère, etc.)
  3. Allergie (bronchospasme).
34
Q

Qu’est-ce qui distingue les agents thrombolytiques de deuxième génération (exemple, t-PA) de ceux de la première génération ?

A
  1. Leur affinité pour la (surface de la) fibrine est beaucoup plus grande. Ils y activent le plasminogène en plasmine 100 à 1000 fois plus vite que dans le plasma.
  2. Par contre, ils produisent beaucoup moins de plasmine libre dans le plasma, et donc moins d’hypofibrinogénémie.
35
Q

Quels sont les effets secondaires des agents thrombolytiques?

A
  1. Hémorragies
  2. Allergie et anaphylaxie (avec la streptokinase presque uniquement).
36
Q

Pourquoi la thrombolyse par voie intraveineuse comporte-t-elle un risque hémorragique plus élevé que celui associé aux traitements anticoagulants ?

A
  1. Parce que la thrombolyse dissout la fibrine des bouchons hémostatiques aussi bien que celle des thromboses.
  2. Parce qu’on l’associe presque toujours à un traitement anticoagulant (effet additif).
  3. Parce qu’elle provoque elle-même une coagulopathie (hypofibrinogénémie etc.).