Pathogénie des thromboses Flashcards
Qu’est-ce qu’un thrombus?
Le thrombus est une masse sanguine solide obstruant la lumière d’un vaisseau et qui résulte de réactions d’hémostase inappropriées.
Une embolie survient lorsqu’un thrombus se détache ou se fragmente et migre dans la circulation jusqu’à ce qu’il soit arrêté en aval par un vaisseau de calibre réduit.
Les thromboses peuvent affecter les veines, les artères, les cavités cardiaques ou la microcirculation. Le thrombus est dit oblitérant s’il cause une occlusion totale de la lumière du vaisseau. Le thrombus non oblitérant est également appelé thrombus mural (par exemple, dans une artère coronaire) ou thrombus flottant (dans une veine profonde proximale).
Comment se forment les thromboses?
- Tout comme le bouchon hémostatique, les thromboses résultent des réactions des plaquettes et de la coagulation.
- Pour qu’une thrombose se forme, il doit se produire un déséquilibre biochimique entre les facteurs de protection contre la thrombose et les mécanismes d’activation des plaquettes et de la coagulation.
- Un déséquilibre circulatoire s’associe très souvent au déséquilibre biochimique et accroît l’intensité du processus thrombogène. Les principales perturbations circulatoires thrombogènes sont:
- la stase sanguine (du côté veineux)
- les forces de cisaillement très élevées
- la turbulence autour des sténoses vasculaires (du côté artériel)
- Souvent la thrombose est une complication d’une maladie ou d’une condition sous-jacente qui a causé un ou des déséquilibres thrombogènes.
Quels sont les 4 mécanismes qui favorisent les thromboses?
- la stase sanguine
- l’hypercoagulabilité
- un déficit des mécanismes de protection contre la thrombose
- une lésion de la paroi veineuse.
Qu’est-ce qui peut causer une stase sanguine?
La stase veineuse a de multiples causes. La plus importante est l‘incapacité de la pompe musculaire des jambes. Le plus souvent, les valvules veineuses sont intactes mais c’est la pompe qui ne fonctionne pas.
Parmi toutes les causes d’incapacité de la pompe musculaire énumérées dans le tableau, l’alitement prolongé était la cause la plus importante. Il s’agira le plus souvent de malades hospitalisés et retenus au lit en raison:
- d’une maladie médicale grave (infarctus myocardique en phase aiguë, accident cérébrovasculaire),
- d’une intervention chirurgicale majeure,
- de traumatismes sérieux.
Quelle est la pathogénie des thromboses veineuses?
Le scénario habituel s’observe dans la plupart des thromboses des veines profondes des membres inférieurs. Dans ce scénario :
- la stase sanguine constitue un élément thrombogène de première importance;
- l’hypercoagulabilité sanguine se combine aux effets de la stase sanguine;
- un déficit de mécanismes(s) de protection contre la thrombose se surajoute parfois;
- il n’y a pas de lésion décelable de la paroi veineuse.
Beaucoup plus rarement on observe un deuxième scénario impliquant une lésion vasculaire endoveineuse causée par un traumatisme, un cathéter central ou un cardiostimulateur endocavitaires. Ces thromboses s’observent plus souvent aux membres supérieurs qu’aux membres inférieurs. L’hypercoagulabilité sanguine peut exercer un effet thrombogène complémentaire par contre, la stase sanguine et le déficit de mécanismes de protection ne jouent habituellement pas un rôle pathogène significatif.
Quelle est la pathogénie des thromboses artérielles?
L’interaction de la paroi vasculaire altérée et des plaquettes sanguines constitue le principal fondement de la pathogénie de la thrombose artérielle. Dans ce cas, l’intima artérielle est presque toujours anormale et c’est l’athérosclérose qui est en cause dans la très grande majorité des cas.
La plaque d’athérome évolue, souvent silencieusement, pendant plusieurs années. Le début de la période symptomatique survient lorsque la plaque athéroscléreuse se rupture démasquant le sous-endothélium et les couches plus profondes de la plaque qui sont riche en collagène.
L’exposition du collagène active les plaquettes qui formeront forment le thrombus artériel initial. Le facteur tissulaire exposé provoque la génération de thrombine qui, même en petite quantité devient le principal médiateur du recrutement plaquettaire.
Les anomalies circulatoires autour de la plaque sténosante (perte du flux laminaire normal et des forces de cisaillement très élevées) amplifient les réactions d’activations plaquettaires.
Les thromboses veineuses et artérielles ont une physiopathologie très différente. Elles diffèrent également quant à leurs facteurs de risques et leurs traitements.
Quels sont les facteurs de risque de la thrombose veineuse vs artérielle?
L’hypertension artérielle, l’hypercholestérolémie, le tabagisme et le diabète sont des facteurs de risques importants des thromboses artérielles mais peu ou pas significatifs en thrombose veineuse.
À l’opposé, les chirurgies, le cancer, l’immobilisation et les thrombophilies héréditaires qui contribuent aux thromboses veineuses n’ont pas d’impact en thrombose artérielle.
Certains facteurs comme le syndrome antiphospholipide, les syndromes myéloprolifératifs et l’âge sont contributifs dans les deux cas.
Quels sont les tx des thromboses veineuses vs artérielles?
Le traitement des thromboses veineuses est en grande partie basé sur l’utilisation d’anticoagulants. L’aspirine et les antiplaquettaires ont moins d’efficacité tandis qu’ils sont la pierre angulaire du traitement des thromboses artérielles.
Les traitements locaux comme l’angioplastie sont très efficace en thrombose artérielle qui implique presque toujours une lésion vasculaire alors qu’ils n’ont pratiquement aucune utilisé en thrombose veineuse.
Les facteurs de risque des thromboembolies veineuses, aussi appelés thrombophilies, augmentent la probabilité de faire une thrombose veineuses par le biais de l’un ou de plusieurs des mécanismes décrits précédemment soit la stase sanguine, l’hypercoagulabilité, un déficit des mécanismes de protection contre la thrombose ou plus rarement une lésion de la paroi veineuse.
Il n’est pas rare qu’un facteur de risque implique plus d’un mécanisme. Par exemple, la grossesse augmente le risque de thrombose veineuse en favorisant à la fois la stase veineuse, l’hypercoagulabilité et le déficit des mécanismes protecteurs. Pour cette raison, il est plus facile de classer les thrombophilies selon qu’elles sont acquises ou héréditaires plutôt que par leurs mécanismes d’action.
Pourquoi est-il si important d’identifier les facteurs de risque des thromboembolies veineuses?
Cela permet, en autre, d’estimer le risque thrombotique d’un patient donné. On peut utiliser cette information pour
- Prévenir une éventuelle thromboembolie veineuse chez un patient considéré à risque
- Déterminer la durée d’une anticoagulothérapie chez un patient ayant présenté une thromboembolie veineuse.
Quelle est la différence entre le risque relatif et le risque absolu?
Le même facteur de risque n’a pas le même impact chez tout le monde. C’est la différence entre le risque relatif et absolu.
Prenons deux individus de 20 et 60 ans soumis à un facteur de risque ayant un risque relatif de 3. Leur risque de thromboembolie veineuse de base inhérent à leur âge est de 1/10,000 et 1/1000 respectivement. En conséquence même si le risque relatif est le même, leur risque absolu est différent soit 3/10,000 pour le premier et 3/1000 pour le second.
Cette information a son importance quand vient le temps d’estimer le risque thrombotique d’un individu en particulier.
Quels sont les facteurs de risque des thrombophilies acquises?
1. Âge
Les thromboses veineuses surviennent rarement avant l’adolescence. Par la suite le risque augmente de façon continue. Le risque de thromboembolies veineuses est de 1/10,000 par année à 20 ans et augmente jusqu’à 1/100 à 80 ans.
2. Néoplasie
Les patients atteints de cancer ont un risque de thromboembolies veineuses 7 fois plus élevé que ceux qui n’ont pas de cancer. Plusieurs facteurs expliquent ce risque :
- la tumeur peut sécréter des substances procoagulantes et perturber la physiologie normale des vaisseaux
- les traitements du cancer (par exemple, chirurgie et chimiothérapie) augmentent également ce risque.
À l’inverse environ 10% des patients avec thromboembolies veineuses auront un cancer au moment de leur thrombose ou dans les mois qui suivent.
3. Chirurgie
La chirurgie est un facteur de risque de thromboembolies veineuses clairement établi. Il varie de 15 à 70% selon le type de chirurgie. Il est d’environ 25% en chirurgie générale et est plus élevé pour les chirurgies orthopédiques majeures, la neurochirurgie et les traumatismes majeurs. Il peut persister pendant quelques semaines après la chirurgie.
4. Antécédents de thromboembolies veineuses
Un individu ayant présenté une thromboembolies veineuses demeure plus à risque de présenter une récidive. Le risque est plus élevé si l’épisode initial est idiopathique plutôt que secondaire à un facteur de risque transitoire.
5. Immobilisation
L’immobilisation favorise la stase sanguine. Beaucoup de patients hospitalisés sont alités et donc plus à risque de thromboembolies veineuses.
6. L’hormonothérapie
- Contraceptifs oraux
- Les contraceptifs sont classés en différentes générations selon le type de progestatifs qu’ils contiennent.
- Les contraceptifs de 2e génération qui sont largement utilisés contiennent du norgestrel et levonorgestrel. Leur risque relatif de thromboembolies veineuses est d’environ 3.
- Les contraceptifs de 3e génération contiennent du désogrestrel et norgestimate. Bien que le sujet ait fait l’objet de beaucoup de controverse, leur risque relatif de thromboembolies veineuses semble être le double de ceux de 2e soit 6 à 7.
- Pour une patiente jeune, sans autre facteur de risque, le risque absolu demeure faible peu importe le type de contraceptifs (3/10,000 vs 6/10,000) et la décision de prescrire un type de contraceptifs devrait être basé sur d’autres considérations.
- Certains progestatifs sont utilisés comme contraceptifs. Ils s’administrent soit par voie orale soit par voie parentérale. Le risque de thromboembolies veineuses est moindre qu’avec les contraceptifs combinés bien qu’il soit difficile à l’heure actuelle d’exclure totalement un certain risque.
- Hormonothérapie de remplacement (HRT)
- L’hormonothérapie de remplacement comporte un risque relatif de thromboembolies veineuses comparable à celui des contraceptifs oraux de 2e génération soit d’environ 2. Toutefois comme cette thérapie s’adresse à des patientes en ménopause donc plus âgées, le risque absolu est plus élevé qu’avec les contraceptifs oraux.
- Le risque est moins élevé lorsqu’ils sont administrés par voie transdermique plutôt que par voie orale.
7. Grossesse
L’incidence réelle de thromboembolies veineuses pendant la grossesse est inconnue. On estime que le risque relatif est d’environ 5 à 10. Ce risque perdure pour environ 6 semaines en postpartum.
8. Syndrome myéloprolifératif (SMP)
Chez les patients porteurs d’un syndrome myéloprolifératifs, les thromboses sont l’une des complications les plus importantes et le risque est généralement fonction du nombre de plaquettes et/ou de l’hématocrite.
Il n’est pas rare qu’une thrombose veineuse (ou artérielle) soit la première manifestation de la maladie. Il y a généralement indication de normaliser la formule sanguine par une chimiothérapie orale et/ou des saignées lorsqu’une telle complication survient.
9. Autres
La majorité des études démontrent que l’obésité est un facteur de risque tandis que la présence de varices est un facteur de risque minime ou inexistant. La thrombopénie à l’héparine comporte un risque significatif de complications thrombotiques.
10. Syndrome antiphospholipide
Ces auto-anticorps ont la propriété d’allonger les tests de coagulation (anticoagulant circulant). La présence d’un anticorps ne suffit pas pour parler d’un syndrome antiphospholipide. Le diagnostic nécessite d’avoir aussi une des manifestations cliniques. De façon paradoxale, bien que les tests de coagulation soient allongés, les manifestations cliniques ne sont pas des saignements mais plutôt des thromboses veineuses, artérielles et des avortements. Ce syndrome est considéré à haut risque de thromboembolies.
Les anticorps antiphospholipides se mesurent par 3 activités distinctes en laboratoire. Que sont-elles?
- L’anticoagulant de type lupique ou circulant, qui est la propriété de l’anticorps d’allonger les tests qui contiennent des phospholipides. Ces anticorps allongent fréquemment le temps de céphaline activé et rarement le temps de Quick.
- Les anticorps anticardiolipines détectés par la méthode ELISA
- Les anticorps anti β2-glycoprotéine I mesurés par la méthode ELISA
Il arrive que certains patients n’aient qu’un anticoagulant circulant ou que des anticardiolipines, par exemple. C’est pourquoi il est important de demander les 3 types de tests si la clinique suggère un syndrome antiphospholipide et qu’on veuille le confirmer en laboratoire.
Les thrombophilies héréditaires comprennent les déficiences en anticoagulants naturels (AT, PC, PS) de même que des mutations spécifiques (V Leiden et mutation de la prothrombine).
Quelle est la pathophysiologie d’une thrombophilie causée par déficience en anticoagulants naturels (AT-PC-PS)?
Si l’antithrombine est déficiente, les facteurs Xa et IIa augmentent, ce qui amène la formation de plus de fibrine.
Si les protéines C ou S sont déficientes, l’inhibition des cofacteurs Va et VIIIa est moindre. Le fait d’avoir plus de ces cofacteurs amène une plus grande génération de thrombine et de fibrine.
La plupart des déficits sont quantitatifs c’est-à-dire qu’il y a synthèse d’un nombre diminué de molécules qualitativement normales. Dans ce cas, l’antigène et l’activité biologiques sont diminués. Dans de rares cas, il y a déficit qualitatif, soit une synthèse normale de protéines anormales. Dans ce cas, l’antigène est normal mais son activité biologique est diminuée.
Quelle est l’épidémiologie des thrombophilie causées par déficience en anticoagulants naturels (AT-PC-PS) ?
Il s’agit de déficits rares (< 1% population) qui sont transmis de façon autosome dominante. De nombreuses mutations ont été identifiées pour chacun des déficits.
Quelle est la présentation clinique des thrombophilies causées par déficience en anticoagulants naturels (AT-PC-PS)?
L’état homozygote est très rare et est, soit non viable ou, associé à une clinique très sévère dès la naissance.
Les hétérozygotes ont un risque relatif de thromboembolies veineuses de 10 à 20.
Il y a quelques années on a remarqué que lorsqu’on ajoutait de la PC activée au plasma de certains patients, l’inhibition attendue du facteur Va et VIIIa ne s’effectuait pas. On a donc appelé ces individus «résistants à la protéine C activée». Quel était réellement le problème chez ces patients?
Peu après on a identifié que le problème n’était pas au niveau de la PC mais bien du facteur V qui ne se laissait pas inactiver par la protéine C activée en raison d’une mutation appelée facteur V Leiden.
On sait maintenant que 3-5% des caucasiens sont porteurs de cette mutation et qu’elle se transmet par voie autosome dominante.
Comment pose-t-on le dx de la mutation de la prothrombine II?
Les individus porteurs de cette mutation ont un niveau de prothrombine élevé > 115%. Il est beaucoup plus facile et précis de faire le diagnostic en demandant la mutation de la prothrombine (G20210A) par PCR.
On peut regrouper les thrombophilies héréditaires en faible risque et haut risque de thrombose. De quoi sont composés ces deux groupes?
Les thrombophilies à haut risque sont rares et regroupent:
- le déficit en antithrombine,
- les homozygotes pour soit le facteur V Leiden ou mutation de la prothrombine (ou hétérozygote combiné).
- le déficit en protéine C et S
- est généralement inclus dans les thrombophilies à risque bien que leur risque de thrombose soit moindre que pour le déficit en antithrombine.
Les thrombophilies à faible risque sont:
- le facteur V Leiden,
- la mutation de la prothrombine à l’état hétérozygote.
Quels sont les risques de l’hormonothérapie chez les patientes avec thrombophilie?
La question du risque de thromboembolies veineuses sous hormonothérapie se pose souvent chez les femmes avec thrombophilies. Il existe des données sur les risques pour les femmes ayant un facteur V Leiden ou une mutation de la prothrombine hétérozygote étant donné la prévalence élevée de ces deux mutations.
On évite généralement l’hormonothérapie chez les patientes avec thrombophilie à haut risque et chez celles avec facteur V Leiden ou mutation de la prothrombine hétérozygote et antécédent thromboembolique.
Pour celles porteuses d’un facteur V Leiden ou d’une mutation de la prothrombine hétérozygote sans antécédent thromboembolique, il s’agit d’évaluer les risques et bénéfices de même que les alternatives. Il ne s’agit pas d’une contre-indication absolue à leur utilisation.
