Les néoplasies d'origine myéloïde

Question 1

Quelles sont les grandes caractéristiques des leucémies myéloïdes aiguës?

Answer 1

La leucémie aiguë myéloïde résulte d’une prolifération maligne des précurseurs des cellules d’origine myéloïde de la moelle osseuse, secondairement à des altérations génomiques de ces cellules. Cette prolifération s’accompagne du passage (parfois tardif) des cellules malignes dans le sang.

La leucémie aiguë est une maladie de la différenciation et de la maturation de cellules hématopoïétiques. Ces cellules demeurent totalement ou partiellement immatures, ne pouvant se différencier totalement. Elles sont non fonctionnelles et ainsi ne peuvent défendre l’hôte contre les infections.

Contrairement aux cellules qui se différencient normalement et qui cessent de se diviser, les cellules leucémiques bloquées à un stade immature peuvent souvent continuer à se multiplier sans contrôle. Il se produit donc une accumulation de cellules malignes. Cette accumulation de cellules leucémiques inhibe la prolifération de l’hématopoïèse normale.

Question 2

Quelle est l’étiologie des leucémies myéloïdes aigues?

Answer 2

Des virus, les radiations ionisantes, le benzène, et autres cancérigènes qui entraînent des anomalies génétiques sont mis en cause (aussi vrai pour tous les types de néoplasies).

Question 3

Quelles sont les principales variétés de leucémies aiguës?

Answer 3

On distinguera les deux grandes classes de leucémies aiguës selon l’origine cellulaire soit : lymphoïde (leucémie aiguë lymphoblastique ou LAL) ou myéloïde (leucémie myéloblastique aiguë, LAM).

Le degré de différenciation des cellules leucémiques en morphologie sera parfois utile pour déterminer les sous-catégories de la LAM. La classification FAB (French-American-British) est une ancienne classification morphologique basée sur le degré de différenciation des cellules leucémiques. On y retrouve 8 sous-types soit de M0 à M7.

Cette classification des LAM a longtemps été la principale utilisée mais a été remplacée par la classification de l’OMS. Cette dernière est plus complexe puisqu’elle se base sur de nombreux critères incluant les anomalies cytogénétiques et moléculaires. Elle a son importance puisqu’elle permet d’adapter le traitement aux des sous-types.

Les entités de cette famille, officiellement reconnues par l’OMS, sont :

1. LAM avec anomalies génétiques récurrentes (20-30%)
2. LAM avec changements liés à la myélodysplasie.
3. LAM liée au traitement
4. LAM non classée ailleurs (NOS)
5. Le sarcome myéloïde
6. La prolifération myéloïde liée au syndrome de Down

Question 4

Quelles sont les caractéristiques de la LAM avec anomalies génétiques récurrentes?

Answer 4

Plusieurs anomalies génétiques ont démontré leur importance pronostique ayant justifié la création d’une classe à part dans la classification de l’OMS.

1. Bon pronostic
   
   • t(8 :21)
   • inv(16)
   • PML-RARA (leucémie promyélocytaire aigue (anciennement M3))
2. Pronostic intermédiaire
   
   • ​​t(9 :11)
3. Pronostic pauvre
   
   • t(6 :9)
   • inv(3)
4. Pronostic incertain
   
   • t(1 :22)

D’autres entités d’importance sont en attente d’avoir une place distincte dans la classification OMS, notamment la LAM avec réarrangement BCR-ABL1 (t(9 :22)) et les LAM avec mutation de certains gènes biens précis (NPM1, RUNX1, CEBPA).

Question 5

Quelles sont les caractéristiques de la LAM avec changements liés à la myélodysplasie?

Answer 5

Elle correspond à la définition d’une LAM (20% de blastes minimalement) sans histoire de chimiothérapie antérieure et doit correspondre à au moins un des critères suivants associés à la myélodysplasie :

1. Myélodysplasie documentée auparavant.
2. Changements cytogénétiques associés à la myélodysplasie.
3. Dysplasie chez minimalement 50% des cellules d’au moins 2 lignées hématopoïétiques en morphologie.

Question 6

Quelles sont les caractéristiques de la LAM liée au traitement?

Answer 6

Chez un patient ayant reçu un traitement cytotoxique comme de la chimiothérapie dans le passé.

Question 7

Quelles sont les caractéristiques de la LAM non classée ailleurs (NOS)?

Answer 7

Lorsqu’on ne réussit pas à classer la LAM dans une des catégories ci-décrites, on se fie à l’aspect morphologique des cellules ayant inspiré l’ancienne classification FAB. Ces distinctions morphologiques n’ont pas de valeur pronostique :

• M0 : LAM avec différentiation minime
• M1 : LAM sans maturation
• M2 : LAM avec maturation
• M4 : Leucémie myélomonocytaire aigue
• M5 : Leucémie monoblastique et monocytaire aigue
• M6 : Leucémie érythroïde pure
• M7 : Leucémie mégakaryoblastique aigue
• Leucémie basophilique aigue
• Panmyélose aigue avec myélofibrose

Question 8

Quelles sont les caractéristiques du sarcome myéloïde?

Answer 8

Il s’agit d’une masse extramédullaire de blastes myéloïdes. Il s’agit plutôt d’une présentation atypique de n’importe quelle classe de LAM.

Question 9

Quelles sont les caractéristiques de la prolifération myéloïde liée au syndrome de Down?

Answer 9

Cette catégorie comporte 2 entités retrouvées uniquement chez les patients atteints par la trisomie 21.

Question 10

Quelle est la proportion de leucémie aiguë myéloïde vs lymphoïde?

Answer 10

Chez l’adulte, 80 % des leucémies aiguës sont des LAM (vs 20 % de LAL) alors que chez l’enfant l’incidence de LAM est de 20 % contre 80 % de LAL.

Question 11

Quelle est l’incidence des des leucémies aiguës myéloïdes et lymphoïdes?

Answer 11

1. Chez les enfants de moins de 5 ans
   
   • ​​La leucémie aiguë constitue 40 % des cancers avec une fréquence de 6 pour 100 000.
2. Chez les adultes de plus de 30 ans
   
   • Elle ne constitue que 2 % des cancers avec une fréquence de 1 à 2 pour 100 000.
3. Chez les jeunes de moins de 20 ans
   
   • C’est la leucémie aiguë lymphoïde qu’on rencontre surtout.
4. Chez les adultes de plus de 20 ans
   
   • La leucémie aiguë myéloïde (non lymphoblastique) est la plus fréquente.

Question 12

Quels sont les principaux sx vus dans les néoplasies d’origine myéloïde secondaire à l’insuffisance médullaire?

Answer 12

Les symptômes sont consécutifs au manque de cellules normales

1. Anémie
   
   • fatigue, pâleur, palpitations
2. Thrombopénie
   
   • hémorragie cutanéo-muqueuse surtout (purpura, épistaxis)
   • hémorragie digestive : très fréquente
   • hémorragies neuro-méningées : fréquentes, sousdurales, sous-arachnoïdiennes et parfois intracérébrales.
3. Neutropénie
   
   • fièvre, infections diverses
     
     • bactéries : gram - (souvent bactériémies endogènes dont la porte d’entrée peut être des ulcérations buccales ou gastro-intestinales). E. coli, pseudomonas, klebsiella, etc.
     • mycoses : candidose buccale et systémique, aspergillose pulmonaire …
     • virus : souvent durant la rémission : herpès, zona, varicelle, hépatite, cytomégalovirus
     • parasites : pneumocystis jirovecii, toxoplasmose

Question 13

Quels sont les principaux sx vus dans les néoplasies d’origine myéloïde secondaire à la prolifération des cellules malignes?

Answer 13

1. Syndrome tumoral
   
   • Infiltration de la peau et des gencives, rencontrées surtout dans les variantes myélo-monocytaire (M4) ou monoblastique (M5)
2. Douleurs osseuses
   
   • Douleurs osseuses et arthralgies migratrices
3. Infiltration méningée
   
   • L’atteinte méningée se rencontre rarement dans les leucémies aiguës myéloïdes (variante M5 surtout).
   • Le diagnostic se fait par ponction lombaire et démonstration de la présence de cellules leucémiques dans le liquide céphalo-rachidien.

Question 14

Quels sont les principaux mécanismes qui causent la leucémie dans le sang et la moelle?

Answer 14

Elle est reliée aux deux mêmes mécanismes : prolifération maligne et insuffisance médullaire.

1. Sang
   
   • Anémie - thrombopénie - leucocytose variable - avec cellules leucémiques (ces dernières sont parfois absentes du sang circulant).
   • Lorsque les cellules leucémiques n’apparaissent pas dans le sang, on parle de leucémie «aleucémique».
   • On peut aussi trouver des anomalies de la coagulation sanguine qui augmentent le risque hémorragique. Ceci s’observe surtout dans certaines formes de leucémies aiguës myéloïdes :
     
     • les formes hyperleucocytaires, quelle que soit la variante, surtout la leucémie aiguë promyélocytaire (M3) sont celles où ce syndrome est plus fréquent.
2. Moelle osseuse
   
   • Principal “tissu” envahi puisque les leucémies prennent leur origine de la moelle osseuse.
   • C’est l’endroit essentiel pour poser le diagnostic de leucémie.
   • La moelle est plus riche, mais les précurseurs immatures (cellules leucémiques ou blastes) sont en surnombre.
   • Le tissu médullaire normal est plus ou moins remplacé par des « blastes » leucémiques.
   • L’envahissement blastique doit être d’au moins 20% et peut atteindre jusqu’à 100 % dans certains cas.

Question 15

Quel est le pronostic des pts atteints de néoplasie myéloïde aiguë?

Answer 15

Le pronostic dépend de divers facteurs dont l’âge du patient, le sous-type de leucémie et la présence ou non d’une hyperleucocytose au moment du diagnostic. De plus en plus, l’identification d’anomalies cytogénétiques ou moléculaires spécifiques se révèle comme étant le facteur pronostique le plus important.

Question 16

En quoi consiste le tx de la leucémie myéloïde aiguë?

Answer 16

Le principe de traitement est basé sur l’utilisation de chimiothérapies combinées, administrées séquentiellement.

Un premier traitement d’induction visera à induire une rémission complète (apparente) avec entière disparition des cellules blastiques visibles dans la moelle osseuse et normalisation de la formule sanguine. Toutefois, même chez les patients qui obtiennent une rémission complète, de nombreuses cellules leucémiques demeurent (maladie résiduelle non détectable) et on devra avoir recours à des traitements de consolidation (1 à 4 selon l’état du patient) afin d’espérer obtenir une guérison réelle. De nombreux travaux de recherche sont continuellement en cours pour identifier les meilleurs traitements possibles.

Une rémission complète est généralement obtenue dans environ 70% des cas. Les patients qui n’obtiennent pas de rémission complète initialement auront un pronostic sombre avec peu de chances de survie à long terme.

S’il y a rechute, les chances d’obtenir une seconde rémission complète à l’aide d’une nouvelle chimiothérapie d’induction demeurent assez bonnes, cependant les chances de survie à long terme sont très minces. On pourra envisager dans ces cas le recours à la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

Les donneurs pour la greffe allogénique sont recrutés parmi les frères et soeurs. Il y a 30 % de chances de trouver un donneur compatible. Si aucun donneur n’est identifié dans la famille, on pourra avoir recours à un donneur non apparenté. À ce jour, le registre international comptait plus de 20 millions de donneurs potentiels. Depuis quelques années, lorsqu’aucun donneur n’est identifié, on peut parfois avoir recours à l’utilisation d’un greffon provenant du sang d’un cordon ombilical ou d’un greffon dit « haploidentique » (partageant un haplotype) d’un parent, enfant ou membre de la fratrie du patient.

Question 17

Quelles sont les particularités de la leucémie promyélocytaire aigue (anciennement M3)?

Answer 17

La leucémie promyélocytaire aigue se distingue des autres types et sous-types de LAM par sa présentation clinique, son traitement et son pronostic.

À la présentation, en plus de présenter les symptômes usuels de la LAM, on observe fréquemment une coagulopathie complexe incluant une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).

Lorsque non-traitée, cette entité mènera rapidement au décès du patient en raison de saignements ou de la coagulopathie associée. Il s’agit d’une complication morbide puisque près de 20% des patients vont décéder avant même le début du traitement.

L’ajout d’ATRA (all-trans retinoic acid) et de trioxyde d’arsenic au traitement standard de la LAM a transformé cette maladie. Elle comptait un des pires pronostics auparavant et a maintenant au contraire l’un des meilleurs avec 90-95% de guérison pour ceux qui débuteront le traitement.

Il s’agit donc d’une urgence médicale qui nécessite de débuter un traitement le plus précocement possible. De fait, on recommande de débuter immédiatement un traitement avec l’acide rétinoïque pour toute nouvelle leucémie présentant un syndrome hémorragique ou des anomalies de la coagulation. Une confirmation du diagnostic par l’analyse de la translocation 15;17 ou la recherche du réarrangement PML-RARA (présents dans plus de 95% des leucémies promyélocytaires) permettra de poursuivre le traitement ou de le modifier si le diagnostic est infirmer.

Question 18

Que sont les syndromes myélodysplasiques (SMD)?

Answer 18

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) ou myélodysplasies sont des maladies clonales issues de la cellule souche hématopoïétique ou d’un progéniteur commun myéloïde, et caractérisées par

1. une ou plusieurs cytopénies chroniques découlant d’une hématopoïèse médullaire inefficace et/ou
2. une évolution à court ou moyen terme vers une leucémie aiguë myéloïde franche (on les appelait auparavant les syndromes préleucémiques).

Leur diagnostic est souvent difficile car il réside sur l’identification d’altérations morphologiques parfois discrètes. Les SMD s’observent le plus souvent chez les personnes de >60 ans et se présentent fréquemment sous forme d’anémie macrocytaire (VGM > 100 fL) ou pancytopénie. Dans ces cas, il est essentiel d’éliminer tout d’abord, à l’aide de dosages appropriés, une simple carence en vitamine B12. Dans les SMD, tous les cofacteurs de l’hématopoïèse (B12, folates, fer) sont normaux.

La ponction aspiration et biopsie de la moelle sont essentiels au diagnostic précis des SMD. On évaluera la cellularité car en dépit de l’insuffisance d’une ou plusieurs lignées sanguine dans le sang périphérique, la moelle hématopoïétique est habituellement hypercellulaire. Des anomalies morphologiques seront recherchées témoignant d’une hématopoïèse inefficace.

L’analyse cytogénétique (le caryotype) de la moelle est essentielle pour évaluer le pronostic. On pourra retrouver de nombreuses anomalies chromosomiques (caryotype complexe) dans de nombreux cas associés à un mauvais pronostic et à un risque important de progresser vers une leucémie aiguë. De nombreuses mutations génétiques sont retrouvées dans les SMD.

Question 19

Comment divise-t-on les syndromes myélodysplasique

Answer 19

La classification des SMD selon l’OMS reconnaît de nombreuses entités distinctes dont les principales sont :

1. Syndrome myélodysplasique avec dysplasie unilignée
2. Syndrome myélodysplasique avec dysplasie multilignée
3. Syndrome myélodysplasique avec sidéroblastes
4. Syndrome myélodysplasique avec del(5q) isolée
5. Syndrome myélodysplasique avec excès de blastes
6. Syndrome myélodysplasique inclassable
7. Cytopénie réfractaire de l’enfance

Question 20

Quel est le tx des syndromes myélodysplasiques?

Answer 20

Les SMD ont un algorithme de traitement dépassant les objectifs de ce cours. Le principe général consiste à établir le degré de risque de la maladie pour chaque patient. Pour les patients à faible risque, l’observation sera recommandée.

Pour ceux présentant une anémie symptomatique, l’érythropoïétine peut être utilisée de même que le G-CSF (facteur de croissance des neutrophiles), en cas de neutropénie sévère. Ces traitements sont souvent peu efficaces ou d’une efficacité limitée si bien que le patient évoluera dans la majorité des cas vers un programme transfusionnel régulier.

Chez les patients à haut risque et de moins de 65 ans, une option à visée curative peut être envisagée soit une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Toutefois, peu de patients sont éligibles en raison de l’âge avancé au diagnostic dans la majorité des cas et du caractère hautement toxique de ce traitement.

Certaines chimiothérapies moins intensives (agents hypométhylants) peuvent être utilisées chez les patients à haut risque inéligible à la greffe. Leur efficacité est mitigée mais peut augmenter la survie de quelques mois.

Question 21

Quel est le pronostic des pts atteints de syndrome myélodysplasique?

Answer 21

En général, les patients atteints de myélodysplasie vont décéder en raison d’un arrêt du programme transfusionnel puisque de moins en moins efficace pour assurer une qualité de vie ou encore d’infections sévères en raison de la neutropénie.

Pour les patients à haut risque, la transformation vers une leucémie myéloïde aiguë est la principale cause de décès.

Question 22

Que sont les néoplasies myéloprolifératives?

Answer 22

Les maladies formant ce groupe nosologique sont des maladies clonales issues de la cellule souche hématopoïétique ou d’un progéniteur commun myéloïde et dont l’évolution naturelle est habituellement chronique, s’étalant sur quelques années. Il existe quatre néoplasies myéloprolifératives principales :

1. La leucémie myéloïde chronique.
2. La myélofibrose primaire
3. La thrombocytémie essentielle.
4. La polycythemia vera (PV) (aussi appelée polyglobulie vraie/essentielle, ou maladie de Vaquez)

Question 23

Quelles sont les caractéristiques communes des différentes néoplasies myéloprolifératives?

Answer 23

1. Néoplasie de la cellule souche ou d’un progéniteur commun myéloïde, résultant en un clone cellulaire avec prolifération maligne portant sur au moins l’une des trois lignées d’origine myéloïde de la moelle osseuse.
   Contrairement au cas des leucémies aiguës, il n’y a pas de blocage de la maturation morphologique des éléments de la lignée touchée, et pas de blocage important de leur différenciation. Ces cellules demeurent suffisamment fonctionnelles, ce qui explique pourquoi plusieurs patients demeurent asymptomatiques.
   Il en résulte une augmentation importante du nombre des cellules correspondantes dans le sang. Les éléments figurés présents dans le sang sont les stades terminaux normaux de la lignée touchée et aussi des précurseurs partiellement différenciés, avec tout au plus quelques cellules très jeunes.
2. Il existe fréquemment une atteinte de deux ou trois lignées hématopoïétiques, ce qui n’est pas surprenant car c’est un cancer de la cellule souche multipotente hématopoïétique. On parle alors de polycythémie; ces formes avec atteintes de deux ou trois lignées sont d’expression hématologique très variable.
3. Même s’il s’agit de maladies clonales de la cellule souche, l’évolution de ces divers syndromes sera très variable.
   Ainsi, la LMC et la myélofibrose évoluent habituellement en deux étapes : une phase chronique, durant de 1 à 10 ans, relativement bénigne, à laquelle fait suite une phase terminale qui conduit au décès en quelques mois.
   La thrombocytémie essentielle et la polyglobulie vraie ou de Vaquez auront des évolutions cliniques plus bénignes et la transformation vers une forme plus agressive comme la leucémie aiguë est nettement plus rare.
   Les problèmes de thromboses et d’hémorragies seront fréquemment observés dans la thrombocytémie essentielle en raison de la dysfonction plaquettaire.
4. Au stade initial, les néoplasies myéloprolifératives seront souvent asymptomatiques et leur découverte est souvent fortuite
5. La phase terminale (appelée également phase accélérée ou transformation aiguë) est caractérisée par l’apparition soit d’une leucémie aiguë inexorable, soit d’une insuffisance médullaire grave avec pancytopénie et dans certains cas une fibrose médullaire.

Question 24

Qu’est-ce que la leucémie myéloïde chronique?

Answer 24

La leucémie myéloïde chronique est une maladie myéloproliférative due à une hyperplasie maligne de la lignée granulocytaire qui s’accompagne, dans la plupart des cas, d’une splénomégalie importante, d’une hyperleucocytose de 50 à 100,0 x 10⁹ leucocytes/L, et d’une anomalie chromosomique spécifique qui permet d’en porter le diagnostic formel dans plus de 90 % des cas : le chromosome de Philadelphie.

Ce chromosome est la résultante de la translocation réciproque des chromosomes 9 et 22 (t 9;22) qui entraîne la formation d’un gène chimérique appelé bcr-Abl. Ce réarrangement provoque une augmentation de l’activité tyrosine kinase du gène Abl qui est impliqué dans les signaux de prolifération cellulaire. Il en résulte une augmentation de la prolifération cellulaire. Ce réarrangement peut être retrouvé dans des cas de LMC où le chromosome de Philadelphie est absent selon la cytogénétique conventionnelle.

Cette maladie compte pour environ 15 à 20 % des leucémies chez l’adulte occidental, et elle se manifeste le plus souvent entre l’âge de 40 et de 70 ans, rarement avant 30 ans. Les mêmes facteurs étiologiques discutés pour les leucémies aiguës sont envisagés pour la LMC : virus, radiations ionisantes, et produits chimiques.

Question 25

Quelle est la symptomatologie de la leucémie myéloïde chronique et les circonstances dans lesquelles ont en fait habituellement le dx?

Answer 25

Le diagnostic peut être fait fortuitement à l’occasion d’un examen systématique chez un patient souvent asymptomatique. Le patient symptomatique consultera habituellement :

• pour des malaises généraux en rapport avec la néoplasie ou l’anémie secondaire :
  
  • asthénie, sudation nocturne et diurne, pâleur;
• pour des malaises à l’hypocondre gauche causés par la splénomégalie :
  
  • pesanteur, satiété précoce lors des repas, gêne mécanique due à la compression des organes du voisinage, douleurs dues à un infarctus splénique;
• pour des douleurs osseuses secondaires à la prolifération granulocytaire, ou arthritiques dues à une goutte secondaire avec dépôt d’acide urique.

L’examen clinique révèle assez souvent une splénomégalie parfois très importante, le plus souvent isolée.

Question 26

Que trouve-t-on dans l’investigation d’une leucémie myéloïde chronique?

Answer 26

1. L’hémogramme
   
   • Il révèle une hyperleucocytose considérable, généralement supérieure à 50,0 x 10⁹/L, avec prédominance massive de cellules granuleuses dans la formule leucocytaire, et passage dans le sang d’éléments granulocytaires immatures, principalement des myélocytes et des métamyélocytes (= myélémie).
   • Quelques promyélocytes et myéloblastes peuvent être observés, et une éosinophilie ou une basocytose sont fréquentes.
   • Une anémie normochrome arégénérative est parfois présente, et le nombre des plaquettes est soit normal, soit augmenté.
2. Le myélogramme
   
   • Il confirme l’hyperplasie de la lignée granulocytaire, la moelle étant très riche et contenant 80-95 % de cellules granulocytaires aux divers stades de leur maturation.
   • Lorsque les myéloblastes représentent moins de 10% du total, on parlera de phase chronique. Lorsqu’ils constituent de 10-19%, il s’agit de la phase accélérée et finalement, la phase blastique est définie par plus de 20% de myéloblastes.
3. Le caryotype
   
   • ​​Il révèle une anomalie chromosomique caractéristique dans >90 % des cas : c’est le chromosome de Philadelphie (ou Ph1). Il s’agit d’un chromosome 22 qui a subi une délétion de son bras long, avec translocation réciproque au bras long du chromosome 9. Cette translocation est normalement dénotée comme t(9;22).
   • Il en résulte une juxtaposition du proto-oncogène c-Abl provenant du chromosome 9 avec un gène nommé bcr situé sur le chromosome 22, créant ainsi un gène de fusion anormal, appelé bcr-Abl. Le réarrangement génique bcr-Abl est caractéristique de la LMC, mais il peut aussi se retrouver dans certains cas de leucémie aiguë, le plus souvent lymphoïde.
4. La recherche du gène de fusion bcr-Abl
   
   • Elle est faite par la technique de polymérase en chaîne ou PCR sur l’ADN des cellules du sang périphérique (ou de la moelle osseuse) et constitue actuellement le test diagnostique le plus sensible et le plus spécifique de la LMC.
   • Il est particulièrement utile dans l’établissement du diagnostic différentiel d’avec les hypergranulocytoses d’origine réactionnelle ou celles associées à d’autres néoplasies myéloprolifératives.
5. L’uricémie
   
   • Elle est souvent augmentée, à cause du taux de renouvellement cellulaire augmenté de la masse des granulocytes, ce qui occasionne un catabolisme exagéré des purines. Les conséquences sont :
     
     • une goutte secondaire,
     • une néphrolithiase,
     • l’insuffisance rénale.

Question 27

Quel est le principal ddx à faire pour la leucémie myéloïde chronique (LMC)?

Answer 27

Il est à faire avec les autres néoplasies myéloprolifératives et tout particulièrement avec la réaction leucémoïde.

Question 28

Le traitement de la leucémie myéloïde chronique doit être discuté en tenant compte des deux phases de la maladie : la phase chronique initiale, d’une durée de 1 à 10 ans, relativement bénigne, et les phases plus avancées, inexorablement fatales en quelques mois si non traitées.

Quel est le traitement de la phase chronique initiale?

Answer 28

L’imatinib (GleevecMC) a été le premier un inhibiteur sélectif de l’activité tyrosine kinase (ITK) de la protéine mutante bcr/Abl. L’imatinib, le nilotinib et le dasatinib sont 3 inhibiteurs de tyrosine kinase et chacune de ces molécules constitue un traitement de première ligne de la LMC en phase chronique.

Le premier but est d’obtenir une rémission cytogénétique (disparition des cellules portant le chromosome de Philadelphie).

L’utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinase a changé considérablement le pronostic des patients atteints de LMC. La grande majorité des patients ont maintenant une espérance de vie normale.

Malgré l’excellent pronostic des patients traités par ITK, la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogènes constitue à l’heure actuelle le seul traitement reconnu curatif de la LMC. Malheureusement, cette approche est encore associée à de nombreux et importants effets secondaires. Son usage n’est donc conseillé que chez les patients en phase avancée (transformation en leucémie aiguë) ou réfractaires aux ITK dans la mesure où leur âge, leur état général et la disponibilité d’un donneur HLA compatible le permettent.

Question 29

Quel est le traitement de la phase avancée ou blastique de la leucémie myéloïde chronique?

Answer 29

Un inhibiteur de tyrosine kinase de seconde génération sera utilisé afin d’obtenir une rémission qui est habituellement de courte durée mais pourra permettre de recourir à une greffe chez les candidats pouvant être greffés.

Question 30

Que doit-on retenir sur la leucémie myéloïde chronique?

Answer 30

Question 31

Quelles sont les similarités et différences entre la leucémie myéloïde chronique et la réaction leucémoïde?

Answer 31

Question 32

Qu’est-ce que la myélofibrose primaire?

Answer 32

Cette néoplasie myéloproliférative est caractérisée par une métaplasie érythroïde et myéloïde de la rate, et par une évolution vers une fibrose médullaire graduelle et massive, causant éventuellement une insuffisance médullaire profonde.

Après plusieurs années, il peut y avoir évolution vers une leucémie aiguë myéloïde dans environ 10% des cas.

Question 33

Quelle est la symptomatologie et les circonstances diagnostiques de la myélofibrose primaire?

Answer 33

Celles-ci sont fort semblables à celles des patients atteints d’une leucémie myéloïde chronique. La découverte fortuite est plus rare, les patients présentant plus fréquemment et de façon plus accusée, des symptômes.

L’examen clinique révèle la plupart du temps une splénomégalie, parfois importante avec ou sans hépatomégalie associée. La pâleur est fréquente, secondaire à une anémie.

Question 34

Que trouvera-t-on dans l’investigation de la myélofibrose primaire?

Answer 34

1. L’hémogramme
   
   • Il révèle le plus souvent une leucocytose modérée, qui dépasse rarement 50,0 x 10⁹/L; la lignée granulocytaire neutrophile prédomine largement, avec des éléments aux divers stades de maturation, surtout des polynucléaires, des métamyélocytes et des myélocytes.
   • Une érythroblastémie s’y associe le plus souvent (= leuco- érythroblastose), et aussi une anémie avec une morphologie érythrocytaire caractérisée par une anisocytose et une poïkilocytose souvent très importantes, avec fréquemment des hématies “en larme” ou en raquette.
   • Une polyglobulie est parfois présente au tout début, et une thrombocytémie existe plus rarement.
2. L’étude de la moelle osseuse par ponction aspiratrice
   
   • Elle est souvent peu caractéristique, les étalements obtenus étant fréquemment pauvres (ponction sèche, causée par la fibrose médullaire).
3. La biopsie médullaire
   
   • ​​Elle démontre une moelle de cellularité augmentée, un excès de mégacaryocytes et une fibrose médullaire dont l’importance croît à mesure que la maladie évolue.
4. Le caryotype
   
   • ​​Le chromosome de Philadelphie et le réarrangement bcr-Abl sont absents.
   • Une mutation (V617F) du gène codant pour la protéine de transcription JAK2 peut être retrouvée par méthode PCR sur les cellules du sang ou de la moelle osseuse chez 60-65% des patients.
   • Certains patients négatifs pour la mutation JAK-2 peuvent avoir une mutation de CALR (20-25%) ou MPL (7%).

Question 35

Quel est le tx de la myélofibrose primaire?

Answer 35

Son traitement est très variable et peut inclure:

• un traitement de support (incluant parfois le support transfusionnel),
• la monochimiothérapie à l’hydroxyurée,
• la splénectomie,
• l’irradiation splénique,
• la greffe de cellules souches,
• le ruxolitinib (un inhibiteur de JAK-2) en cas de splénomégalie très symptomatique.

Question 36

Que doit-on retenir sur la myélofibrose primaire?

Answer 36

Question 37

Qu’est-ce que la thrombocytopénie essentielle?

Answer 37

Cette néoplasie myéloproliférative est caractérisée par une élévation persistante du nombre des plaquettes, le plus souvent au-dessus de 700 x 10⁹/L, avec habituellement, mais pas toujours, une splénomégalie.

La maladie peut être découverte fortuitement, ou parce que le patient consulte à cause de thromboses ou de purpura.

Question 38

Que trouvera-t-on dans l’investigation d’une thrombocytopénie essentielle?

Answer 38

1. L’hémogramme
   
   • Il révèle une hyperplaquettose supérieure à 450 x 10⁹/L, au moins, avec parfois des signes importants de dystrophie thrombocytaire.
   • Une anémie et une neutrocytose peuvent être associées à la thrombocytose.
   • Rappelons qu’une thrombocytose se rencontre aussi fréquemment en association avec la leucémie myéloïde chronique, la polyglobulie de Vaquez, et plus rarement avec la splénomégalie myéloïde.
2. L’étude de la moelle osseuse en ponction et en biopsie
   
   • Elle révélera une hyperplasie mégacaryocytaire importante, avec ou sans hyperplasie des autres lignées.
3. La recherche par PCR d’une mutation du gène (V617F) JAK2 (protéine de transcription)
   
   • ​​Elle a été rapportée positive dans 60-65% des cas de thrombocytémie essentielle (cette mutation se retrouve aussi dans les cas de polyglobulie de Vaquez et de myélofibrose essentielle, mais jamais dans les cas de thrombocytose réactionnelle).
   • La mutation de CALR est retrouvée chez un autre 20-25% de patients et la mutation MPL chez un autre 3%.

Question 39

Quel est le tx de la thrombocytopénie essentielle?

Answer 39

Cette maladie peut évoluer de façon bénigne pendant de nombreuses années, mais elle peut aussi être ponctuée de complications graves comme les thromboses, les hémorragies, et l’insuffisance médullaire. La transformation vers une leucémie aiguë est plutôt rare.

Le traitement habituel a pour but de réduire le nombre de plaquettes circulantes à un taux inférieur à 400 x 10⁹/L, à l’aide d’une monochimiothérapie :

• l’hydroxyurée est le premier choix.
• L’anagrélide peut aussi être utilisé.
• L’aspirine à petites doses (81 mg die) est souvent associée pour prévenir l’agrégation plaquettaire spontanée in vivo.

Question 40

Que doit-on retenir sur la thrombocytopénie essentielle?

Answer 40

Question 41

Quelles sont les principales similitudes et différences des néoplasies myéloprolifératives?

Answer 41

Question 42

Qu’est-ce que la polyglobulie de Vaquez?

Answer 42

C’est une néoplasie myéloproliférative, qui a pour caractéristique une hyperplasie autonome de la lignée érythropoïétique avec surproduction d’érythrocytes matures et augmentation de la masse érythrocytaire circulante au-delà des valeurs normales.

Contrairement aux érythrocytoses réactionnelles bénignes, il n’y a pas d’hypersécrétion, appropriée ou non, d’érythropoïétine et on y retrouve dans >95% des cas une mutation acquise (V617F) du gène JAK2, se traduisant plutôt par une sensibilité anormale du récepteur de l’érythropoïétine.

Très fréquemment, les trois lignées hématopoïétiques principales sont hyperplasiques, et l’on parle alors de polycythémie (dans le sang) ou de panmyélose (dans la moelle osseuse).

Comme les autres néoplasies myéloprolifératives, cette maladie évolue habituellement en deux phases : une phase chronique, durant volontiers une quinzaine d’années, suivie d’une phase terminale plus grave et plus courte. Toutefois, des complications thrombotiques ou hémorragiques peuvent provoquer le décès ou une morbidité grave durant la phase chronique.

Question 43

Quelle est la symptomatologie de la polyglobulie de Vaquez?

Answer 43

Celle-ci est riche et variée, mais la maladie peut être découverte fortuitement.

1. Atteinte de l’état général
   
   • asthénie, amaigrissement.
2. Manifestations de l’augmentation de la masse érythrocytaire totale
   
   • symptômes de pléthore
     
     • érythrose faciale,
     • érythrose des paumes des mains et plantes des pieds,
     • engorgement des vaisseaux des conjonctives, des muqueuses et de la rétine;
   • symptômes d’hyperviscosité sanguine
     
     • signes neurologiques fonctionnels (céphalées, vertiges, bourdonnements d’oreilles, paresthésies, etc.),
     • manifestations d’ischémie cérébrale (hémiplégie, monoplégie, troubles psychiques),
     • signes cardiovasculaires (insuffisance cardiaque globale, thrombose artérielle ou veineuse, insuffisance coronarienne ou artérielle).
3. Manifestations de la thrombocytémie éventuelle
   
   • ​​thrombose, hémorragie.
4. Manifestations dues à l’augmentation des basophiles circulants
   
   • prurit à l’eau chaude.
5. Signes digestifs
   
   • ulcère gastroduodénal avec ou sans hémorragie.
6. Splénomégalie
   
   • présente dans environ 75 % des cas ± infarctus splénique.

Question 44

Que peuvent être des complications secondaires à la polyglobulie de Vaquez?

Answer 44

L’évolution de la phase chronique est marquée par un risque majeur, celui des thromboses artérielles ou veineuses (accidents cérébrovasculaires, accidents coronariens, thrombose artérielle périphérique, thrombose splénique ou mésentérique, thrombophlébite profonde des membres inférieurs avec ou sans embolie pulmonaire).

Des hémorragies, le plus souvent mineures mais parfois intracérébrales, ou gastroduodénales graves sont relativement fréquentes.

Question 45

Quels sont les principes de tx de la polyglobulie de Vaquez?

Answer 45

Si l’érythrocytose est importante, le risque de thrombose nécessite de recourir sans retard à des phlébotomies répétées, afin de ramener l’hématocrite en dessous de 45 %. Les saignées périodiques peuvent constituer l’unique traitement d’une polyglobulie de Vaquez peu bruyante avec hyperproduction érythrocytaire relativement modeste.

Les formes plus rebelles ou sévères nécessitent souvent un traitement ayant pour objectif de réduire la production érythrocytaire par une myélosuppression, généralement à l’aide d’hydroxyurée. L’aspirin 81mg est ajoutée, lorsqu’il n’y a pas de contre-indication, chez ces patients en raison de leur risque augmenté de thrombose.

Question 46

Quel est le pronostic des patients atteints de polyglobulie de Vaquez?

Answer 46

La phase chronique dure habituellement de nombreuses années, à moins d’être abrégée par des accidents thrombo-emboliques mortels. Au cours de cette période de la maladie, les poussées se succèdent, nécessitant des reprises de chimiothérapie.

Tôt ou tard, la phase chronique cède la place à une phase plus grave, caractérisée dans 5 % des cas par une transformation en leucémie aiguë rebelle aux traitements habituels, et dans 15% des cas par une insuffisance médullaire grave, avec pancytopénie et évolution vers la myélofibrose secondaire.

La durée moyenne de survie est de l’ordre de douze ans dans les cas bien traités, si bien que plusieurs patients déjà âgés au moment du diagnostic mourront d’une autre affection entre-temps.

Question 47

Que doit-on retenir de la polyglobulie de Vaquez?

Answer 47

Question 48

Quelles sont les principales caractéristiques de la cellule leucémique d’une leucémie aiguë.

Answer 48

1. Cellule très immature = «leucoblaste» ou «blaste». Plusieurs variétés.
2. Cette cellule est incapable de maturation.
3. En conséquence :
   
   • elle est incapable de produire des cellules sanguines fonctionnelles.
   • elle se multiplie sans cesse, car faute de maturation les mitoses cellulaires continuent indéfiniment.

Question 49

Quelles sont les deux grandes classes de leucémies aiguës?

Answer 49

1. Lymphoïde (ou lymphoblastique)
2. Myéloïde (ou non lymphoblastique).

Question 50

Quelles sont trois conséquences cliniques de l’insuffisance médullaire causée par l’envahissement de la moelle par les cellules leucémiques?

Answer 50

1. Symptômes d’anémie.
2. Fièvre, ulcérations des muqueuses, infections.
3. Hémorragies.

Question 51

Quelles sont les différences à l’hémogramme entre une néoplasie myéloproliférative en phase chronique et une leucémie aiguë ?

Answer 51

Néoplasie myéloproliférative

• Forte augmentation clonale de cellules assez matures dans une et souvent deux lignées, voire trois.
• L’Hb et les plaquettes sont normales au début, et parfois même augmentées.

Leucémie aiguë

• Leucoblastose sanguine importante, c’est-à-dire des cellules très immatures.
• Anémie, thrombopénie et neutropénie habituellement sévères.