Les anémies par défaut de prolifération

Question 1

Quelle est la classification des anémies par défaut de prolifération?

Answer 1

Question 2

À quoi ressembleront les indicateurs biologiques dans une anémie par défaut de prolifération?

Answer 2

Il s’agit ici essentiellement d’anémies à caractère non regénératif, c’est-à-dire dont la réticulocytose corrigée demeure égale ou inférieure à 2% ou à 100 x 10⁹/l, ce qui constitue une réponse médullaire inadéquate en présence d’anémie.

Le degré d’anémie (concentration d’hémoglobine) peut être très variable selon la cause et la durée.

Ce type d’anémie ne s’accompagne généralement pas d’anomalie morphologique très frappante des érythrocytes à l’examen du frottis sanguin. Elles sont la plupart du temps normochromes et normocytaires (VGM et CGMH normaux).

L’examen de la moelle osseuse après aspiration et biopsie peut montrer :

• soit une diminution de la cellularité globale et/ou du rapport M/E, i.e. du nombre relatif d’érythroblastes,
• soit une infiltration par de la fibrose ou par des cellules tumorales.

Dans ce type d’anémie, on ne retrouve PAS dans le sérum de produits témoignant d’une destruction accélérée des érythroblastes ni des érythrocytes circulants.

Question 3

Qu’est-ce que la myélophtisie?

Answer 3

Les myélophtisies sont des syndromes causés par le développement, au sein de la moelle osseuse, d’un tissu anormal qui par sa prolifération étouffe les structures hématopoïétiques. C’est donc une atteinte primitive de la moelle​.

Il s’agit presque toujours de proliférations malignes originant des cellules hématopoïétiques (leucémies ou lymphomes) ou de métastases à distance d’autres cancers. Parfois, il s’agit d’une prolifération fibroblastique (myélofibrose) ou, plus rarement, d’un infiltrat granulomateux, comme dans la tuberculose ou la sarcoïdose.

Ces anémies se manifestent souvent sur le frottis sanguin par la présence de cellules hématopoïétiques immatures d’origine médullaire (érythroblastes, myélocytes, etc.), cellules qu’on ne retrouve pas normalement dans le sang périphérique. On croit que la délicate barrière anatomique qui sépare normalement la moelle du sang circulant a été endommagée par le processus qui infiltre l’espace hématopoïétique. On qualifie ce phénomène de “leucoérythroblastose”.

En corollaire, la présence au frottis sanguin d’une leucoérythroblastose doit toujours évoquer la possibilité d’une infiltration de la moelle par des cellules anormales comme mécanisme de production d’une anémie.

Question 4

L’aplasie médullaire est une déficience de la cellule souche. Il existe des aplasies sélectives (érythroblastopénies) et des aplasies globales («anémie aplasique» ou «aplasie médullaire»).

Quelles sont les caractéristiques de l’érythroblastopénie?

Answer 4

Dans ces cas, la lignée érythroblastique est la seule à disparaître de la moelle qui semble normale par ailleurs. Il s’agit de situations très rare qui peuvent être :

1. Congénitales
   
   • ​​Comme c’est le cas dans l’anémie de Blackfan-Diamond, une maladie transmise selon le mode autosome dominant avec pénétrance variable. Cette maladie très rare est habituellement diagnostiquée durant l’enfance. Elle est souvent améliorée par l’administration de corticostéroïdes.
2. Acquises
   
   • Comme dans l’érythroblastopénie auto-immune, parfois associée à la présence d’un thymome ou d’une leucémie lymphoïde chronique.
   • Une érythroblastopénie acquise peut également survenir à la suite d’une infection par le Parvovirus B19, pour lequel les progéniteurs (CFU-E) et précurseurs (érythroblastes) de l’érythropoïèse sont dotés de récepteurs spécifiques. La liaison du virus à ce récepteur entraîne habituellement une suppression sélective et transitoire de l’érythropoïèse.

Question 5

Quelles sont les caractéristiques des aplasies globales?

Answer 5

Ici, ce sont les trois lignées hématopoïétiques (érythroblastique, granulocytaire et mégacaryocytaire) qui disparaissent plus ou moins complètement de l’espace médullaire, témoignant d’une déficience de la cellule-souche multipotentielle myéloïde. Dans le sang périphérique, la maladie se manifeste non seulement par une anémie, mais par une pancytopénie (diminution simultanée du nombre des érythrocytes, des leucocytes et des plaquettes). Comme les précédentes, ces aplasies ou hypoplasies peuvent être :

1. Congénitales :
   
   • le meilleur exemple connu étant la maladie de Fanconi, une aplasie médullaire observée chez le nourrisson et parfois associée à des anomalies de la formation osseuse (absence de radius, par exemple). Une forme frustre de la maladie de Fanconi peut parfois être diagnostiquée à l’âge adulte seulement. Là encore, il s’agit d’une maladie très rare.
2. Acquises :
   
   • ce sont les formes observées le plus souvent bien que leur prévalence ne dépasse guère 4 à 5 cas par million de population par année en Amérique du nord. Néanmoins, comme cette maladie au pronostic redoutable peut être maintenant traitée avec succès dans une proportion importante de cas, il importe d’en connaître les principales caractéristiques.

Question 6

Quelles sont les étiologies des aplasies médullaires (globales)?

Answer 6

1. Agents toxiques
   
   • L’exposition à certaines substances chimiques, comme les dérivés du benzène (solvants domestiques type Varsol) ou de l’arsenic ainsi que les insecticides comme le Chlordane, le DDT et le malathion, a été associée de façon régulière au développement d’aplasies médullaires.
   • De la même manière, les radiations ionisantes (rayons X, gamma, bêta et neutrons) sont reconnues capables de produire des aplasies en fonction de la dose reçue (pensez à Tchernobyl!)
2. Médicaments
   
   • On distingue d’abord ceux dont l’effet est généralement prévisible et lié à la dose. Il s’agit principalement des médicaments utilisés en chimiothérapie du cancer, comme les alkylants et les antimétabolites (cyclophosphamide, méthotrexate, etc.).
   • Il y a ensuite tous ceux dont l’effet est imprévisible et résulte d’une idiosyncrasie. Les plus fréquemment cités sont le chloramphénicol, certains antithyroïdiens de synthèse, les anticonvulsivants, les sulfas et au total près de 150 autres médicaments courants au sujet desquels une association possible avec l’apparition d’une aplasie médullaire a été rapportée dans la littérature.
3. Infections virales
   
   • Des aplasies médullaires graves ont été rapportées au décours d’hépatites virales, de mononucléoses infectieuses (virus d’Epstein Barr) ou de grippes banales.
4. Idiopathiques
   
   • Dans plus de la moitié des cas rapportés, aucune des causes énumérées ci-dessus n’a pu être identifiée ni même sérieusement soupçonnée.
   • On croit de plus en plus, sur la foi de nombreuses observations cliniques, que l’aplasie résulte dans ces cas d’un phénomène auto-immun où un clone anormal de lymphocytes T autoréactifs s’attaquerait à la cellule souche ou aux progéniteurs très immatures de l’hématopoïèse.
   • Dans certains cas, le facteur déclenchant pourrait être une infection virale passée cliniquement inaperçue.
   • Malgré plusieurs efforts déployés en ce sens, il n’existe encore aucun test de laboratoire courant qui permette d’identifier un tel mécanisme avec certitude.

Question 7

Quelle est la présentation clinique des aplasies médulaires?

Answer 7

Les symptômes et signes de la maladie apparaissent presque toujours de façon insidieuse. Ils sont directement reliés à la diminution graduelle du nombre des cellules sanguines circulantes, aboutissant de façon successive ou simultanée à :

1. une anémie (symptômes et signes déjà décrits)
2. une neutropénie,
   
   • se manifestant principalement par des infections
3. une thrombocytopénie,
   
   • manifestée par des hémorragies anormales.

Question 8

Quel est le pronostic des aplasies médullaires?

Answer 8

Lorsque l’aplasie est sévère et non traitée, près de 80% des malades risquent de mourir éventuellement d’infection ou d’hémorragie dans les 12 mois qui suivent le diagnostic.

Chez les autres, une rémission spontanée, partielle ou complète, peut être espérée.

Malheureusement, il est impossible de prédire avec exactitude l’évolution dans un cas particulier.

Question 9

En quoi consiste le traitement général des aplasies médullaires?

Answer 9

Les principales mesures qui doivent être appliquées sont :

1. Le retrait IMMÉDIAT de tout médicament, même anodin en apparence!
2. Le traitement de support
   
   • sous forme d’isolement de protection, d’antibiothérapie à large spectre, ainsi que de transfusions d’érythrocytes et de plaquettes au besoin.
3. Si l’aplasie ne se corrige pas spontanément après le retrait de tout médicament jugé potentiellement nocif, on préconise alors un traitement immunosuppresseur à base de cyclosporine et de sérum antilymphocytaire associé ou non à un facteur de croissance hématopoïétique appelé eltrombopag.
   
   • Selon les résultats d’études publiées, cette forme de traitement peut conduire à une rémission partielle ou complète dans à 60% à 90% des cas d’aplasie médullaire globale.
4. Une allogreffe de moelle osseuse peut être envisagée d’emblée si le malade est âgé de moins de 40 ans et s’il possède dans sa fratrie un donneur compatible.
   
   • La recherche d’un tel donneur dans la fratrie doit donc être entreprise très tôt après le diagnostic. La décision de procéder à une greffe dépendra de la sévérité de l’aplasie et de l’évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice de cette forme de traitement dans chaque cas.

Question 10

Parmi les défauts de stimulation, les maladies rénales peuvent provoquer une anémie. De quelle façon?

Answer 10

Une atteinte suffisamment importante de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire < 35 ml/minute), quelle qu’en soit la cause, s’accompagne presque toujours d’une anémie due à l’insuffisance de production/secrétion d’érythropoïétine par les cellules juxtaglomérulaires rénales. L’observation d’une anémie sévère (Hb de 60 ou 70 g/L) et chronique associée à une diminution importante des taux d’érythropoïétine circulante était jusqu’à récemment monnaie courante chez les patients qui fréquentent les unités d’hémodialyse.

Le traitement de cette anémie est d’abord celui de la maladie causale lorsque possible, pouvant aller jusqu’à la greffe rénale.

L’administration parentérale d’érythropoïétine humaine biosynthétique (EprexMC ou AranespMC), est par ailleurs très efficace pour corriger ce type d’anémie chez les insuffisants rénaux .

Question 11

Dans quelles maladies inflammatoires chroniques peut-on aussi voir une anémie?

Answer 11

Les états inflammatoires associés à certaines infections ou maladies chroniques (tuberculose, arthrite rhumatoïde, artérite temporale, polymyalgia rhumatica) de même qu’à certains cancers (lymphomes, hypernéphromes) s’accompagnent presque toujours d’une anémie non-régénérative d’intensité modérée (90-100 g/L) et de caractère normochrome-normocytaire.

Ces maladies ont pour dénominateur commun la production et la sécrétion en grande quantité par les macrophages “activés” de certaines cytokines dont:

• l’interleukine-1,
• l’interleukine-6,
• le TNF (tumor necrosis factor),
• l’interféron-gamma.

Ces médiateurs inflammatoires possèdent de multiples effets biologiques dont le mieux connu est celui de stimuler la synthèse hépatique du fibrinogène, entraînant presque invariablement une élévation de la vitesse de sédimentation des érythrocytes. Parmi leurs autres effets, certains ont une influence directe sur l’érythropoïèse, dont :

1. une diminution légère mais significative de la durée de vie des érythrocytes,
2. une diminution de la sensibilité des CFU-E médullaires à l’érythropoïétine,
3. le maintien d’un taux anormalement faible d’érythropoïétine circulante pour le degré d’anémie,
4. une inhibition du recyclage normal du fer pour l’érythropoïèse.

Le traitement de la maladie causale doit être la première mesure à envisager pour la correction de ce type d’anémie. Lorsque cela s’avère impossible et que le patient présente des symptômes suffisamment importants, il faut parfois recourir à la transfusion sanguine. L’administration d’érythropoïétine synthétique aux doses recommandées dans l’insuffisance rénale est généralement peu efficace dans ce type d’anémie.

Question 12

Quelles mx endocriniennes peuvent engendrer une anémie?

Answer 12

Plusieurs hormones endocrines, dont la testostérone, la thyroxine et l’hormone de croissance sont capables de moduler l’effet d’une quantité donnée d’érythropoïétine sur les progéniteurs BFU-E et CFU-E. Il semble qu’à l’état physiologique ces hormones jouent un rôle complémentaire à celui de l’érythropoïétine elle-même.

À titre d’exemple, la différence observée entre les valeurs normales d’hémoglobine circulante chez l’homme et chez la femme serait due à l’existence d’un taux physiologiquement plus élevé de testostérone chez l’homme.

On explique ainsi le fait que plusieurs maladies caractérisées par une insuffisance hormonale quelconque s’accompagnent d’un degré variable d’anémie. Dans les déficiences isolées (thyroxine ou testostérone), on constate souvent une baisse de l’ordre de 10 à 30 g/L de la concentration d’hémoglobine circulante.

Dans les déficiences combinées, comme le panhypopituitarisme, la diminution du taux d’hémoglobine peut atteindre des valeurs allant jusqu’à 60 g/L.

Le traitement de ces anémies est essentiellement celui de la maladie causale; il consiste souvent en un remplacement par des préparations hormonales d’origine naturelle ou synthétique.

Question 13

Quels sont les principaux rôles du fer?

Answer 13

Mis à part son rôle prépondérant dans la synthèse de l’hème et donc dans la maturation du cytoplasme des érythroblastes, le fer est capable lui aussi de moduler la réponse des progéniteurs médullaires à l’érythropoïétine.

Cet effet sur la prolifération des érythroblastes est le premier à disparaître lors de l’installation d’une carence en fer dans l’organisme, de sorte que la première étape d’un état ferriprive se manifeste toujours par le développement d’une anémie de type normochrome et normocytaire.

Cette anémie est parfois difficile à distinguer de celle qui peut survenir en association avec les maladies inflammatoires, où le recyclage normal du fer se trouve perturbé. Ce n’est que plus tard au cours de l’évolution de la carence en fer qu’apparaissent les signes morphologiques caractéristiques d’un véritable défaut de maturation, conduisant à l’anémie typiquement microcytaire et hypochrome des états ferriprives avancés.