Les médicaments antithrombotiques Flashcards
Le mot «anticoagulant» est employé pour désigner trois catégories distinctes de substances. Lesquelles?
- Les médicaments anticoagulants.
- Les substances utilisées pour anticoaguler ex vivo les prises de sang comme les chélateurs du calcium (citrate, EDTA), et l’héparine.
- Les «anticoagulants circulants» associés à un anticorps antiphospholipide
Quels sont les anticoagulants disponibles ?
Les anticoagulants disponibles sont:
- les héparines,
- les antivitamines K (AVK),
- les anticoagulants directs.
Leur effet anticoagulant se fait en inhibant différentes cibles.
- Les facteurs II,VII. IX et Xpour les AVK
- Les facteurs IIa etXa via l’antithrombine pour les héparines
- Le facteur IIa ou le facteur Xa spécifiquement pour les anticoagulants directs.
Quelle est la complication la plus fréquente des anticoagulants?
Les complications hémorragiques.
C’est la complication de loin la plus fréquente de tous les anticoagulants et aucun anticoagulant n’y échappe. Elle peut survenir non seulement chez des patients « trop anticoagulés » mais aussi chez les patients anticoagulés en zone thérapeutique. Souvent dans ces cas, mais pas toujours, on trouvera un facteur de risque associé (exemple : ulcus duodénal ou traumatisme crânien récent). C’est pourquoi il faut toujours s’assurer, lorsqu’on prescrit anticoagulant, que les bénéfices surpassent les risques de saignement.
Que doit-on évaluer avant de prescrire un anticoagulant?
- Obtenir une démonstration objective de la thrombose ou de l’embolie, car la clinique ne suffit pas.
- Rechercher un déficit préexistant de l’hémostase (histoire de cas, TCA, INR, numération plaquettaire).
- Vérifier la fonction rénale (voie d’excrétion principale pour HBPM et AOD) et hépatique.
- S’assurer qu’il n’y a pas de contre-indication absolue ou relative à l’anticoagulothérapie.
- Prévenir les complications hémorragiques :
- En recherchant si le patient appartient à un sous-groupe à risque élevé d’hémorragies.
- Par diverses mesures, d’abstention surtout :
- pas d’aspirine,
- pas de biopsie d’organe, par exemple.
Quelles sont les contre-indications de l’anticoagulation?
Quels sont les mécanismes d’action de l’héparine?
L’héparine est un polysaccharide sulfaté de la famille des glycosaminoglycans. L’héparine standard (non fractionnée) est une préparation hétérogène où les chaînes polysaccharidiques varient entre 5000 et 30 000 daltons (moyenne : 15 000 environ). L’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est produite par fragmentation des chaînes d’héparine standard en une fraction plus homogène et de poids moyen d’environ 5000 daltons. Le fondaparinux (Arixtra), est un fragment très court de la molécule d’héparine (pentasaccharide).
- L’héparine standard, l’HBPM et le fondaparinux ont besoin de l’antithrombine pour produire leur effet anticoagulant.
- Les héparines se lient à AT qui se liera ensuite à la thrombine ou au facteur Xa. La liaison à l’héparine accélère énormément (1000 à 2000 fois) la formation du complexe [AT + enzyme coagulante]
- Pour inhiber le Xa les molécules d’héparine peuvent lier seulement l’AT. C’est l’AT qui liera ensuite le Xa pour provoquer l’inhibition. Par conséquent, les fragments courts d’héparine contenus dans les HBPM et dans l’héparine standard inhibent le Xa. Le fondaparinux, de par ses très courtes chaines (pentasaccharides) peut seulement inhiber le Xa.
- Pour inhiber la thrombine, les molécules d’héparine doivent lier à la fois l’AT et le IIa ce qui nécessite des fragments d’héparine plus longs. Par conséquent, les HBPM, qui ont des fragments en moyenne de 5000 daltons, sont moins efficace pour inhiber le facteur IIa. Ceci explique pourquoi l’héparine standard est deux à quatre fois plus puissante que les HBPMs pour inhiber la thrombine.
Quelles sont des caractéristiques communes à toutes les héparines?
Toutes les héparines :
- Doivent être injectées
- Circulent dans le sang immédiatement (injection intraveineuse) ou progressivement (injection sous-cutanée).
- Une fois dans la circulation, les héparines anticoagulent le sang immédiatement.
- Comme l’héparine standard est plus puissante que les HBPMs pour inhiber la thrombine, les doses thérapeutiques d’héparine standard allongent franchement le temps de céphaline activé, ce qui n’est pas le cas avec les doses thérapeutiques des HBPMs.
Quelles sont les contre-indications aux héparines?
Ce sont celles de tous les anticoagulants. Une réaction antérieure à l’héparine (thrombopénie ou allergie) est aussi une contrindication.
Quelles sont les caractéristiques de l’héparine standard?
L’héparine non fractionnée se combine à de nombreuses protéines plasmatiques, à la surface des plaquettes, aux cellules endothéliales et aux macrophages. Cette liaison est très variable et responsable de l’effet imprévisible de l’héparine. En conséquence on observe :
- Une absorption variable et une biodisponibilité sanguine incomplète après injection par voie sous-cutanée.
- Une importante variabilité de l’action anticoagulante.
- L’obligation qui en résulte d’exercer une surveillance biologique («monitoring») pour maintenir le patient hépariné à l’intérieur d’un écart thérapeutique défini («zone thérapeutique»).
- Aux doses thérapeutiques, la demi-vie sanguine de l’héparine standard est variable.
En quoi consiste le monitoring de l’héparine standard?
L’héparinothérapie doit être surveillée et ajustée par des contrôles sanguins périodiques. Le temps de céphaline activé est le test habituel.
Le temps de Quick est presque totalement insensible aux niveaux d’héparinémie thérapeutiques, et le temps de thrombine est beaucoup trop sensible.
Le dosage de l’anti-Xa peut être utile dans des cas exceptionnels. Le temps de céphaline activé a une sensibilité variable à l’héparine selon les réactifs et équipements utilisés. La zone thérapeutique correspond à 0,3 à 0,7 U/mL anti-Xa. La zone recommandée pour plusieurs réactifs de TCA est de 1,5 à 2,5 fois la valeur normale du test, mesurée en secondes. Chaque laboratoire de coagulation doit donc faire savoir aux cliniciens quelle est la «zone thérapeutique» propre à sa méthode de TCA.
En quoi consiste le protocole d’héparinothérapie avec l’héparine standard?
L’héparine s’administre en bolus suivi d’une perfusion. La zone thérapeutique est atteinte plus rapidement si le bolus et la perfusion sont calculés en prenant en considération le poids du malade plutôt que d’utiliser une dose fixe.
Le TCA doit être fait habituellement six heures après un changement de posologie, et une fois par jour durant tout le traitement car la réponse du patient à l’héparine peut se modifier.
La plupart des centres utilisent des protocoles qui permettent au personnel infirmier d’ajuster le débit de l’héparine en fonction du TCA.
L’héparine standard peut aussi s’utiliser en prophylaxie à des doses moindres. Dans cette situation, un monitoring n’est habituellement pas indiqué.
Que peuvent être les effets secondaires de l’héparine standard?
-
Thrombopénie
- S’observe dans 1 à 3% des cas.
- C’est une complication grave.
-
Diminution du taux de l’antithrombine
- L’antithrombine diminue à environ 65 % de la normale après quelques jours. Ce n’est pas le bon moment pour mesurer le taux de base de l’antithrombine du patient.
-
Ostéoporose
- Complique occasionnellement une héparinothérapie sous-cutanée prolongée, en grossesse par exemple.
- Peut même donner des fractures des corps vertébraux ou des côtes.
-
Allergies
- Elles s’observent occasionnellement.
Quelles sont les caractéristiques des héparines de bas poids moléculaire (HBPMs)?
On parle des HBPMs parce qu’elles sont nombreuses et préparées selon des méthodes différentes. Elles ont en commun :
- une longueur de leurs chaînes polysaccharidiques nettement plus courte que celle de l’héparine standard;
- d’être toutes des anti-Xa efficaces via l’action de l’antithrombine;
- d’être relativement moins puissantes pour inhiber la thrombine.
Quels sont les avantages des HBPMs sur l’héparine non fractionnée?
La réduction de la longueur des chaînes polysaccharidiques modifie substantiellement les propriétés pharmacologiques des HBPMs et leur confère plusieurs avantages sur l’héparine standard. Les HBPMs ont une affinité diminuée:
- pour les protéines plasmatiques de l’inflammation aiguë,
- pour la surface des macrophages, des cellules endothéliales et des plaquettes.
Il en résulte que, comparativement à l’héparine standard, les HBPMs ont les avantages suivants :
- Une biodisponibilité plus grande et un taux de récupération dans le plasma plus élevé.
- Une demi-vie plasmatique plus longue et comportant moins de variabilité individuelle.
- Conséquemment, un degré d’anticoagulation plus prévisible et plus uniforme avec des doses fixes.
- Un monitoring sanguin n’est pas nécessaire.
Quelle est la posologie habituelle des HBPMs?
Les doses des HBPMs sont définies soit en unités anti-Xa/kg, soit en mg/kg. Les doses varient d’une HBPM à l’autre. Les HBPM les plus utilisées avec leurs doses respectives pour le traitement des thromboembolies veineuses sont:
- Daltéparine (FragminRx) 200U/kg par jour
- Enoxaparine (LovenoxRx) 1.5mg/kgpar jour
- Tinzaparine (InnohepRx) 175U/kg par jour
Les HBPMs sont administrées à doses thérapeutiques fixes aux 12 ou 24 heures. C’est là un très gros avantage par rapport à l’héparine standard. Ceci rend possible le traitement à domicile des thromboembolies veineuses en phase aiguë. Les HBPMs peuvent s’utiliser en prophylaxie à des doses moindres.
Quelles sont les propriétés distinctives de l’héparine standard et des héparines de bas poids moléculaire?
Quelles sont les C-I des AVK?
Ce sont celles de tous les anticoagulants. Ils sont aussi contreindiqués en grossesse.
Qu’est-ce qui peut déstabiliser l’IRN lors de l’utilisation d’AVK?
Dans bien des cas, on n’identifie pas de cause. Pour y remédier, on augmente ou on diminue, selon le cas, la dose de warfarine de 15-20 % (en mg/semaine). Des changements de dose de plus de 30 % provoquent presque toujours une correction excessive de l’INR dans l’autre direction.
Quelles sont les principales interactions médicamenteuses des AVK?
Médicaments potentialisateurs
Leur liste est très longue. Plusieurs d’entre eux ont un effet modéré mais un petit nombre peut augmenter l’INR à plus de 15 et causer une hémorragie mortelle.
Une interaction grave et fréquente est causée par l’administration de la combinaison d’antibiotiques triméthroprime + sulfaméthoxazole (Bactrim®).
Médicaments antagonistes
La majorité d’entre eux accélèrent le catabolisme hépatique de l’AVK par induction enzymatique. Ce mécanisme-ci est également sournois car il ne devient actif (antagonisme) qu’après deux à trois semaines d’administration du médicament antagoniste (inducteur).
Ces médicaments peuvent supprimer totalement l’anticoagulation. Par contre, deux semaines après l’arrêt d’un inducteur enzymatique chez un patient anticoagulé, le catabolisme ralentit et l’AVK s’accumule :
- l’anticoagulation deviendra excessive et très dangereuse si la posologie n’est pas réduite.
Que sont les anticoagulants directs?
Les anticoagulants directs ont comme cible soit le facteur Xa ou le facteur IIa. Ils n’ont pas besoin d’un cofacteur sanguin (indépendant de l’AT) pour inhiber l’action de ces facteurs.
Certains de ces anticoagulants s’administrent par voie intraveineuse (argatroban et bivalirudine). Leurs indications sont limitées au traitement de la thrombopénie à l’héparine.
Les anticoagulants oraux directs (AODs) [anciennement appelés NACO pour nouveaux anticoagulants oraux], disponibles depuis quelques années, sont maintenant considérés comme le traitement de premier choix de la thromboembolie veineuse.
