M2S4 Anomalie du métabolisme de l'acide urique

Question 1

Comment sont dégradées les bases azotées ?

Answer 1

Les bases azotées sont dégradées, réutilisées et/ou éliminées selon leur nature :

· les purines sont dégradées en acide urique ;

· les pyrimidines sont dégradées en fragments carbonés réutilisables dans le métabolisme.

Question 2

Selon quelles modalités différentes sont dégradée des purines ?

Answer 2

Une faible proportion des purines est dégradée selon deux modalités différentes :

· l’AMP subit d’abord une désamination en inosine-phosphate puis une déphosphorylation en inosine et, finalement, le clivage du reste de ribose avec obtention de hypoxanthine. Cette dernière molécule subit une déshydrogénation en xanthine sous l’action de la xanthine-déshydrogénase (qui a comme centre actif un atome de molybdène) ;

· le GMP est déphosphorylé puis séparé du reste de ribose avec obtention de guanine, désaminée par la suite avec obtention directe de xanthine.

Question 3

Que devient la xianthine ?

Answer 3

La xanthine subit l’action de la même enzyme xanthine-déshydrogénase (anciennement xanthine-oxydase) pour être transformée en acide urique, produit final de dégradation des purines chez les primates.

Question 4

Que deviennent les bases puriques après catabolisme ?

Answer 4

Après le catabolisme des nucléotides en bases puriques, celles-ci ne sont pas encore définitivement engagées vers la synthèse de l’acide urique.

Une majorité va être réutilisée pour reformer des nucléotides, ceci afin d’économiser la production, le coût énergétique de la formation initiale des nucléotides puriques (7 molécules d’ATP utilisées par molécule d’Amp ou de GMP produite).

Schéma général : Base + PRPP = Nucléoside-5’-phosphate + PPi

Question 5

Comment la cellule peut elle faire l’économie d’une synthèse d’adénine ?

Answer 5

Pour l’adénine, la cellule peut faire l’économie d’une synthèse en la régénérant en AMP grâce à l’adénine phospho-ribosyl transférase (APRT) qui condense l’adénine avec un 5-phosphoribosyl pyrophosphate (5-PRPP).

Question 6

Que permet la HGPRT ?

Answer 6

Pour la guanine et l’hypoxanthine, l’hypoxanthine-guanine phospho-ribosyl transférase (HGPRT) permet de régénérer respectivement le GMP et l’IMP.

Bien que cette enzyme, l’HGPRT, ne semble jouer qu’un rôle mineur dans le métabolisme des purines, son absence totale rencontrée dans le syndrome de Lesch-Nyhan conduit à de sévères désordres cliniques.

Question 7

Pourquoi les voies de récupération sont elles si importante ?

Answer 7

Cette voie de récupération représente pour certaines cellules, les hématies en particulier, la seule source possible de nucléotides.

L’acide urique est une molécule peu soluble dans l’eau.

Ses sels métalliques (le plus souvent de sodium) sont également des substances cristallines qui, lorsque leur concentration sanguine est élevée, peuvent précipiter dans les membranes biologiques (en premier lieu articulaires) et induire une inflammation.

Question 8

Par quoi se traduise le plus souvent les anomalies du métabolisme des bases azotés ?

Answer 8

Les anomalies du métabolisme des bases azotées se traduisent le plus souvent par une hyperuricémie (les anomalies du métabolisme des pyrimidines sont beaucoup plus rares).

Néanmoins, ces anomalies restent marginales dans les causes des hyperuricémies.

Question 9

Quelles sont les valeurs d’uricémie considérées comme normales ?

Answer 9

Les valeurs considérées comme normales de l’acide urique dans le sang (uricémie) sont différentes selon l’âge et le sexe (en mg/L) :

• Nouveau-né : 20-35
• Enfant : 20-50
• Adulte homme : 35-70
• Adulte femme : 25-60

Question 10

Quelles sont les principales cause d’élévation de l’acide urique sanguin ?

Answer 10

· Les apports exogènes excessifs en bases azotées

· La diminution de l’excrétion rénale de l’acide urique.

· L’augmentation de la production endogène d’acide urique

· Le syndrome de Lesch-Nyhan

Question 11

Quelles sont les sources exogènes en bases azotées ?

Answer 11

Les viandes jeunes (veau, agneau),

les abats (surtout le foie et les rognons),

les charcuteries,

certains fruits de mer (les crustacés)

certains légumes secs (lentilles notamment).

Question 12

Quelles sont les causes de la diminution de l’excrétion rénale d’acide urique ?

Answer 12

Cette excrétion se fait au niveau du tube rénal par un mécanisme inhibé par la présence d’alcool.

Chez certaines personnes, il existe un déficit héréditaire de ce mécanisme qui se dévoile notamment lors de l’ingestion d’alcool.

Par ailleurs, le déficit s’exprime également dans l’insuffisance rénale.

Question 13

Quand survient une augmentation de la production d’acide urique ?

Answer 13

Elle survient lorsqu’il y a une cytolyse excessive.

C’est le cas dans certaines maladies immunitaires, notamment le psoriasis, ainsi que lors de traitements anticancéreux (chimiothérapies ou radiothérapies).

Un cas particulier est représenté par l’obésité, condition caractérisée par un excès cellulaire au niveau du tissu adipeux.

Du fait du renouvellement relativement rapide des adipocytes (environ trois semaines), la quantité de bases azotées libérées par lyse cellulaire est augmentée, ainsi que la production d’acide urique

Question 14

Qu’est ce que le syndrome de Lesch-Nyhan ?

Answer 14

Il consiste en un déficit héréditaire en HGPRT, ce qui interdit la réutilisation des purines et augmente d’autant leur dégradation et la production d’acide urique.

Il s’agit d’une anomalie rare (en moyenne 1/300 000) à transmission récessive liée au chromosome X.

De ce fait, elle n’a pas d’expression phénotypique chez les femmes hétérozygotes, mais s’exprime chez les hommes ainsi que chez les femmes monozygotes.

Le déficit du métabolisme des purines est associé à des troubles psycho-comportementaux majeurs encore mal expliqués, qui apparaissent tôt dans la vie : retard psychomoteur, baisse du tonus musculaire, atteinte motrice parfois majeure et des troubles majeurs de comportement, notamment la tendance à l’automutilation parfois avec autophagie, la coprolalie (langage ordurier) et l’agressivité.

Les signes liés à la présence des cristaux d’acide urique surviennent plus tard dans la vie (goutte).

Question 15

Qu’est ce que la goutte ?

Answer 15

La goutte (appartenant aux groupes des arthrites inflammatoires ou microcristallines) est la conséquence au niveau articulaire d’une hyperuricémie (excès d’acide urique dans le sang).

Elle fait partie du groupe des arthrites (inflammations articulaires) microcristallines, ce qui signifie que l’inflammation articulaire est provoquée par la présence de microcristaux, dans ce cas précis d’acide urique.

La molécule se retrouve dans tous les tissus mais précipite de manière préférentielle au niveau des membranes articulaires.

La présence de cristaux à ce niveau induit une inflammation initialement aiguë, avec les signes caractéristiques (rougeur, tuméfaction, chaleur, douleur).

La localisation la plus fréquente (traditionnellement) se fait au gros orteil, mais toutes les articulations et notamment celles des extrémités peuvent être touchées. La douleur est parfois violente et handicapante.

Ces manifestations cliniques constituent la « crise de goutte », qui disparaît spontanément.

Question 16

Quelle est l’évolution de la goutte ?

Answer 16

Progressivement, les crises se répètent et la présence des cristaux devient permanente, visible parfois en surface du corps sous forme de petites excroissances, les tophi goutteux.

Au niveau articulaire, les cartilages sont progressivement dégradés et l’inflammation devient chronique, entraînant l’apparition d’arthrose avec limitation douloureuse des mouvements.

Plus tard surviennent les complications rénales, la lithiase urique suivie parfois d’insuffisance rénale.

Question 17

Quels examen compélmentaires sont utiles en cas hyperuricémie ?

Answer 17

Le diagnostic d’une hyperuricémie se fait par dosage sanguin de l’acide urique.

L’analyse peut être complétée par le dosage (rarement utile) de l’uricosurie (acide urique urinaire) qui est également élevée.

L’estimation de l’activité de la HGPRT est utilisée pour le diagnostic du syndrome de Lesch-Nyhan, tout comme la recherche de l’anomalie génétique.

Dans le cas de la goutte, la radiographie est utile pour l’estimation des dommages articulaires et permet parfois de visualiser les cristaux intra-articulaires, sans toutefois pouvoir affirmer leur nature.

S’ajoutent les paramètres biologiques de l’inflammation (élévation des protéines inflammatoires et de la vitesse de sédimentation), mais ces données n’ont strictement aucune valeur pour le diagnostic, l’inflammation pouvant être due à toute autre cause chez un patient donné.

La NFS (numération formule sanguine) retrouve une hyperleucocytose avec une prédominance de polynucléaires neutrophiles, mais cette donnée ne permet pas non plus le diagnostic de goutte mais atteste simplement d’une inflammation.

Lorsque l’hyperuricémie est secondaire à une obésité, le profil lipidique et la glycémie sont également utiles.

Question 18

En quoi consiste la PEC d’une hyperuricémie ?

Answer 18

Elle est hygiéno-diététique (arrêt de la consommation d’alcool, régime permettant d’éviter les sources de bases azotées).

L’apport hydrique doit être contrôlé et permettre une diurèse normale voire augmentée, avec des eaux peu minéralisées comme Evian, Volvic, Vittel ou encore des eaux riches en hydrogénocarbonate comme la Badoit.

Dans le cas particulier de l’hyperuricémie secondaire à l’obésité, il faut également prévoir la prise en soin de cette pathologie avec pour objectif l’équilibre pondéral.

Dans le cas des hyperuricémies secondaires aux chimiothérapies, l’hyperhydratation est souvent la seule mesure nécessaire, du fait du caractère ponctuel de l’élévation de l’acide urique.

Question 19

Quels sont les traitements médicamenteux contre l’hyperuricémie ?

Answer 19

Le traitement médicamenteux est basé sur l’utilisation de l’Allopurinol, molécule capable d’inhiber l’action de la xanthine-déshydrogénase et de limiter ainsi la production d’acide urique.

L’hypoxanthine est une molécule à meilleure solubilité et qui bénéficie d’une meilleure élimination rénale que l’acide urique.

Dans le cas de la goutte, l’utilisation de la colchicine est également utile.

Il s’agit d’une molécule à action anti-inflammatoire capable de diminuer l’endocytose des cristaux par les leucocytes, ce qui limite l’inflammation sans pour autant faire diminuer les taux d’acide urique.

La prise en charge de la crise de goutte fait le plus souvent appel aux moyens médicamenteux (du ressort du médecin) alors que la prise en charge des hyperuricémies au long cours bénéficie plutôt du traitement diététique, associé éventuellement aux inhibiteurs de la xanthine-oxydase.