M2S3 Anomalies du métabolisme protidique Flashcards
• Connaître les principales anomalies du métabolisme des protéines • Comprendre leurs implications biochimiques et leur pathogénie • Savoir analyser leur incidence diététique
Définition de la phénylcétonurie :
La phénylcétonurie (PCU) est la plus fréquente des maladies héréditaires liées aux anomalies du métabolisme protidique.
Il s’agit d’un déficit en phénylalanine-hydroxylase hépatique (PAH) ou de son cofacteur la bioptérine.
Le déficit génétique se situe au niveau du chromosome 12 ; il s’agit ainsi d’une anomalie autosomique et sa transmission se fait selon un mode récessif.
Epidémiologie de la PCU ?
La fréquence de la maladie est comprise entre 1/4 000 et 1/15 000, avec la fréquence la plus élevée d’Europe pour la Turquie et la plus faible pour la Finlande.
Le déficit est rare dans les populations africaines et du sud-est asiatique (notamment Thaïlande).
L’expression phénotypique est variable, ce qui signifie que la gravité des anomalies cliniques constatées n’est pas uniforme malgré un déficit génétique identique
Quelle enzyme est en cause dans la PCU ? Quelles sont les conséquences ?
La PAH est une enzyme hépatique responsable de la transformation de la phénylalanine (AAE essentiel) en tyrosine.
Son absence (ou la diminution de son activité dans certaines formes plus légères de PCU) induit deux conséquences :
· la diminution de la production de tyrosine, qui devient acide aminé indispensable.
· l’accumulation de phénylalanine qui devient toxique pour les neurones et plus précisément pour la gaine de myéline.
De quoi la tyrosine est elle le précurseur ?
La tyrosine est précurseur de nombreuses molécules biologiquement actives et notamment :
- des hormones thyroïdiennes
- de la dopamine, à son tour précurseur des catécholamines et de la mélanine ;
Qu’entraîne un déficit de catécholamine ?
Ce sont des neurotransmetteurs indispensables au fonctionnement des synapses.
Ce déficit étant présent dès la naissance, le développement psychomoteur de l’enfant se voit compromis, avec notamment une incapacité d’établir les interconnexions neuronales nécessaires à l’activité intégrative et comportementale.
Quelle enzyme est inhibé par l’excès de phénylalanine ? Quelle est la conséquence ?
L’excès de phénylalanine inhibe également la tryptophane-décarboxylase, enzyme nécessaire à la transformation du tryptophane en 5-hydroxy-tryptophane, précurseur de la sérotonine et de la mélatonine.
Ce même excès semble inhiber l’accès au cerveau d’autres acides aminés (en inhibant leur transport à travers la barrière hémato-encéphalique) ce qui diminue la capacité du système nerveux à produire des protéines.
Qu’entraîne un déficit en mélanine ?
C’est le pigment présent dans la peau ainsi que dans la rétine ; elle a un rôle protecteur majeur contre les radiations environnementales qui pourraient dénaturer l’ADN cellulaire et favoriser l’apparition des cancers, notamment de la peau.
Qu’entraîne un déficit en mélatonine ?
C’est la principale molécule responsable des rythmes biologiques dans l’organisme humain et notamment ceux des sécrétions endocrines ; elle semble jouer un rôle majeur dans le rythme veille-sommeil et possède également un rôle antioxydant.
La conséquence est une altération de la qualité du sommeil, notamment de la répartition entre les phases de sommeil « lent » et de sommeil « rapide » (avec des REM, rapid eye mouvements), qui devrait permettre l’intégration et l’analyse des informations acquises pendant la journée et favoriser ainsi la mémorisation.
Qu’entraîne un déficit en sérotonine ?
C’est un neuromédiateur important dans le système nerveux central et notamment dans les synapses des zones responsables de l’activité émotionnelle, des sentiments ainsi que de la mémoire ; elle est également abondamment sécrétée au niveau du tube digestif avec un rôle dans la régulation de la motricité intestinale ; elle intervient également dans la régulation de la tension artérielle (action hypotensive).
La conséquence est une instabilité émotionnelle, souvent accompagnée d’une dépression et d’une hypertension artérielle.
Qu’entraîne une myéline dysfonctionnelle ?
C’est le facteur essentiel permettant la conduction rapide de l’influx nerveux.
La conséquence est l’impossibilité de parfaire la maturation du système nerveux.
Qu’entraîne un déficit en hormones thyroïdiennes ?
Elles jouent un rôle majeur dans la croissance tissulaire, dans la régulation de l’ensemble du métabolisme et notamment dans le métabolisme énergétique ainsi que dans la maturation du système nerveux.
La conséquence est un retard important dans le développement psychomoteur, comme précisé plus bas.
Grâce à quel cofacteur enzymatique l’action de la PAH est elle possible ?
L’action de la PAH nécessite la présence d’un cofacteur enzymatique, la tétrahydro-bioptérine (BH4), cofacteur commun avec la tryptophane-hydroxylase.
La BH4 est un dérivé du GTP (guanosine-triphosphate).
Son déficit est rare mais donne lieu aux mêmes anomalies métaboliques que l’absence de PAH.
Que devient la phénylalanine accumulée ?
La phénylalanine accumulée emprunte une voie métabolique accessoire et subit une désamination oxydative avec obtention d’un cétoacide, l’acide phényl-pyruvique (qui poursuit son métabolisme en acide phényl-lactique).
Ces molécules se retrouvent dans le sang ainsi que dans les urines et l’ensemble des sécrétions exocrines (notamment la sueur), leur conférant une odeur particulière (de moisi ou de nichée de souris).
Quels sont les signes cliniques de la phénylcétonurie ?
· Des troubles neurologiques dominent le tableau clinique
· Un déficit de pigmentation de la peau et des phanères (cheveux, poils) ainsi que de l’iris (diaphragme de l’oeil).
· Une odeur spécifique de la sueur ainsi que des urines.
Quels sont les troubles neurologiques de la phénylcétonurie ?
Retard de développement psychomoteur plus ou moins marqué de l’enfant (oligophrénie phénylpyruvique) avec, à terme, déficit intellectuel, troubles du comportement (y compris certaines formes d’hyperactivité et/ou d’autisme), psychoses ainsi que déficits moteurs variés.
Le substrat est l’altération de la substance blanche cérébrale (constituée de prolongements neuronaux qui devraient être myélinisés).
Parfois, on peut constater une microcéphalie ainsi qu’une hypotrophie (déficit de croissance).
Quel est le pronostique de la phénylcétonurie ?
L’espérance de vie spontanée (en dehors d’une prise en charge adaptée) est réduite, avec une moyenne de 25 à 30 ans.
Dans le cas d’une phénylcétonurie, le système nerveux de l’enfant est normal à la naissance, ce qui implique l’importance capitale de la prise en soin diététique précoce.
Dans le cas d’une femme enceinte malade et qui ne respecte pas le régime pendant la grossesse, le développement intra-utérin du système nerveux de l’enfant peut être compromis.
Comment est diagnostiqué la phénylcétonurie ?
Il est basé sur le dépistage précoce (au troisième jour de vie) par le test de Guthrie, initialement basé sur l’inhibition de la croissance bactérienne (Bacillus subtilis).
Un test similaire prénatal est possible, par amniocentèse (prélèvement de liquide amniotique). Un dépistage génétique est proposé pour les couples ayant des antécédents familiaux
En quoi consiste le test de Guthrie ?
Le principe est d’ajouter au milieu de culture bactérienne un inhibiteur de croissance dont l’action est levée par l’adjonction de phénylalanine.
Si le sang du nouveau-né en contient, la croissance bactérienne reprend.
Actuellement, ce test est étendu à d’autres maladies congénitales dont le dépistage précoce est important (la mucoviscidose, la drépanocytose, l’hypothyroïdie congénitale, l’hyperplasie congénitale des glandes surrénales, parfois l’homocystinurie ou la leucinose) et est effectué par des méthodes biochimiques (fluorimétrie, forme de spectrométrie électromagnétique basée sur la propriété des électrons excités à l’aide de rayons ultraviolets d’émettre des radiations dans le spectre visible = fluorescence).
Comment interprète t-on le résultat du test de Guthrie ?
· si le taux de phénylalanine est supérieur à 3 mg/100 mL, un prélèvement de contrôle est nécessaire et si ce second confirme ces valeurs, l’enfant bénéficie immédiatement d’une prise en charge médicale ;
· si le taux est supérieur à 5 mg/100 mL, on effectue en complément un dosage de la phénylalanine plasmatique ainsi qu’un dosage de la bioptérine BH4, suivi si nécessaire d’un test de charge à la BH4 qui permet d’identifier les déficits en cette molécule.
Quels sont les niveaux d’atteinte de la phénylcétonurie pouvant être décelé ?
Trois niveaux d’atteinte peuvent ainsi être décelés :
· la PCU typique, sévère, avec des taux de phénylalanine supérieurs à 20 mg/100 mL ;
· la PCU atypique, également sévère, avec des taux compris entre 10 et 20 mg/100 mL ;
· la PCU modérée (ou phénylcétonurie modérée permanente) avec une évolution variable, lorsque les taux sont inférieurs à 10 mg/100 mL.
A titre informatif les recommandation HAS :
· Phénylalaninémie : c’est le critère biologique majeur tant au niveau du diagnostic que du suivi métabolique initial. Le dosage de la Phe est en général réalisé sur carton Guthrie.
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Analyse moléculaire : plus de 700 mutations ont été décrites dans le gène de la PAH.
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Test au BH4 (tetra hydro bioptérine) : de multiples modalités de ce test ont été proposées, avec des durées de celui-ci allant de 8 heures à 4 semaines et des posologies variant de 10 à 20 mg/kg/j. Pour des raisons pratiques, le groupe de travail propose un test sur 24 heures qui peut être réalisé tant en période néonatale que chez des patients plus âgés.
Objectifs
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Faire le diagnostic néonatal des porteurs d’une anomalie du métabolisme du BH4.
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Identifier les patients atteints de HMP et PCU sensibles au BH4.
Principe
·
Charge orale d’une dose unique de 20 mg/kg de BH4 chez un enfant dont le taux de Phe est > 8 mg/dL [480 μmol/L] et avant la mise sous régime.
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Dosage de la Phe aux temps suivants (h) : 0, 2, 4, 6, 8, 12, 24 heures.
Interprétation
·
Une normalisation avant le temps 8 heures doit faire suspecter une anomalie du métabolisme du BH4.
·
Une baisse du taux de Phe à des valeurs < 5 mg/dL [300 μmol/L] en période néonatale peut faire envisager un traitement par BH4.
·
Une baisse du taux de Phe de plus de 30 % du taux initial sans normalisation définit une sensibilité partielle au BH4 sans pour autant permettre un traitement par BH4 avant l’âge de 10 ans. Après cet âge, lorsque le niveau de la fourchette thérapeutique augmente, le traitement par BH4 peut permettre un contrôle diététique moins strict.
·
En période néonatale, une sensibilité partielle peut faire envisager un traitement après 10 ans quand le niveau de contrôle métabolique désiré augmente.
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Une baisse du taux de Phe de moins de 30 % du taux initial définit la non-sensibilité au BH4.
En quoi consiste la PEC de la phénylcétonurie ?
Elle doit se faire le plus rapidement possible après la naissance et est basée sur le régime contrôlé en phénylalanine, accompagné d’une supplémentation en acides aminés essentiels (dont la tyrosine, qui le devient en l’absence de la phénylalanine).
Ce régime est à respecter strictement pendant la période de croissance et jusqu’à la fin du développement cérébral (en gros jusqu’à la fin de la puberté).
Le but est de ne pas dépasser un taux de 4 mg/100 mL pendant la première décennie de vie et de 14 mg/100 mL jusqu’à la fin de la croissance.
Par la suite, il peut être diversifié chez les patients présentant un faible taux de phénylalanine sanguine. L’apport alimentaire en bioptérine peut être augmenté
En quoi consiste le suivi des patients souffrant de phénylcétonurie ?
Le suivi est obligatoire et relativement contraignant :
· un dosage de phénylalanine sanguine toutes les semaines jusqu’à l’âge de 3 ans puis tous les trois mois à vie ;
· un bilan nutritionnel régulier ;
· un examen médical tous les mois pendant la première année de vie, une fois tous les trois mois par la suite jusqu’à l’âge de 10 ans, trois fois par an jusqu’à la fin des études et puis une fois par an à vie.
Un cas particulier est celui des femmes porteuses de la maladie et ayant un désir de grossesse :
Bien que, chez le sujet adulte, les taux élevés de phénylalanine sanguine soient peu ou pas dangereux, cet acide aminé traverse le placenta et peut induire de graves anomalies de développement neurologique et cardio-vasculaire chez le foetus.
De ce fait, le régime strict doit être repris si possible avant le début de la grossesse (donc à partir du moment où la décision d’avoir un enfant est arrêtée) et les contrôles des taux sanguins doivent être réguliers pendant toute la durée de la grossesse.
