M2S3 Anomalies du métabolisme protidique

Question 1

Définition de la phénylcétonurie :

Answer 1

La phénylcétonurie (PCU) est la plus fréquente des maladies héréditaires liées aux anomalies du métabolisme protidique.

Il s’agit d’un déficit en phénylalanine-hydroxylase hépatique (PAH) ou de son cofacteur la bioptérine.

Le déficit génétique se situe au niveau du chromosome 12 ; il s’agit ainsi d’une anomalie autosomique et sa transmission se fait selon un mode récessif.

Question 2

Epidémiologie de la PCU ?

Answer 2

La fréquence de la maladie est comprise entre 1/4 000 et 1/15 000, avec la fréquence la plus élevée d’Europe pour la Turquie et la plus faible pour la Finlande.

Le déficit est rare dans les populations africaines et du sud-est asiatique (notamment Thaïlande).

L’expression phénotypique est variable, ce qui signifie que la gravité des anomalies cliniques constatées n’est pas uniforme malgré un déficit génétique identique

Question 3

Quelle enzyme est en cause dans la PCU ? Quelles sont les conséquences ?

Answer 3

La PAH est une enzyme hépatique responsable de la transformation de la phénylalanine (AAE essentiel) en tyrosine.

Son absence (ou la diminution de son activité dans certaines formes plus légères de PCU) induit deux conséquences :
· la diminution de la production de tyrosine, qui devient acide aminé indispensable.

· l’accumulation de phénylalanine qui devient toxique pour les neurones et plus précisément pour la gaine de myéline.

Question 4

De quoi la tyrosine est elle le précurseur ?

Answer 4

La tyrosine est précurseur de nombreuses molécules biologiquement actives et notamment :
- des hormones thyroïdiennes
- de la dopamine, à son tour précurseur des catécholamines et de la mélanine ;

Question 5

Qu’entraîne un déficit de catécholamine ?

Answer 5

Ce sont des neurotransmetteurs indispensables au fonctionnement des synapses.

Ce déficit étant présent dès la naissance, le développement psychomoteur de l’enfant se voit compromis, avec notamment une incapacité d’établir les interconnexions neuronales nécessaires à l’activité intégrative et comportementale.

Question 5

Quelle enzyme est inhibé par l’excès de phénylalanine ? Quelle est la conséquence ?

Answer 5

L’excès de phénylalanine inhibe également la tryptophane-décarboxylase, enzyme nécessaire à la transformation du tryptophane en 5-hydroxy-tryptophane, précurseur de la sérotonine et de la mélatonine.

Ce même excès semble inhiber l’accès au cerveau d’autres acides aminés (en inhibant leur transport à travers la barrière hémato-encéphalique) ce qui diminue la capacité du système nerveux à produire des protéines.

Question 6

Qu’entraîne un déficit en mélanine ?

Answer 6

C’est le pigment présent dans la peau ainsi que dans la rétine ; elle a un rôle protecteur majeur contre les radiations environnementales qui pourraient dénaturer l’ADN cellulaire et favoriser l’apparition des cancers, notamment de la peau.

Question 7

Qu’entraîne un déficit en mélatonine ?

Answer 7

C’est la principale molécule responsable des rythmes biologiques dans l’organisme humain et notamment ceux des sécrétions endocrines ; elle semble jouer un rôle majeur dans le rythme veille-sommeil et possède également un rôle antioxydant.

La conséquence est une altération de la qualité du sommeil, notamment de la répartition entre les phases de sommeil « lent » et de sommeil « rapide » (avec des REM, rapid eye mouvements), qui devrait permettre l’intégration et l’analyse des informations acquises pendant la journée et favoriser ainsi la mémorisation.

Question 8

Qu’entraîne un déficit en sérotonine ?

Answer 8

C’est un neuromédiateur important dans le système nerveux central et notamment dans les synapses des zones responsables de l’activité émotionnelle, des sentiments ainsi que de la mémoire ; elle est également abondamment sécrétée au niveau du tube digestif avec un rôle dans la régulation de la motricité intestinale ; elle intervient également dans la régulation de la tension artérielle (action hypotensive).

La conséquence est une instabilité émotionnelle, souvent accompagnée d’une dépression et d’une hypertension artérielle.

Question 9

Qu’entraîne une myéline dysfonctionnelle ?

Answer 9

C’est le facteur essentiel permettant la conduction rapide de l’influx nerveux.

La conséquence est l’impossibilité de parfaire la maturation du système nerveux.

Question 10

Qu’entraîne un déficit en hormones thyroïdiennes ?

Answer 10

Elles jouent un rôle majeur dans la croissance tissulaire, dans la régulation de l’ensemble du métabolisme et notamment dans le métabolisme énergétique ainsi que dans la maturation du système nerveux.

La conséquence est un retard important dans le développement psychomoteur, comme précisé plus bas.

Question 11

Grâce à quel cofacteur enzymatique l’action de la PAH est elle possible ?

Answer 11

L’action de la PAH nécessite la présence d’un cofacteur enzymatique, la tétrahydro-bioptérine (BH4), cofacteur commun avec la tryptophane-hydroxylase.

La BH4 est un dérivé du GTP (guanosine-triphosphate).

Son déficit est rare mais donne lieu aux mêmes anomalies métaboliques que l’absence de PAH.

Question 12

Que devient la phénylalanine accumulée ?

Answer 12

La phénylalanine accumulée emprunte une voie métabolique accessoire et subit une désamination oxydative avec obtention d’un cétoacide, l’acide phényl-pyruvique (qui poursuit son métabolisme en acide phényl-lactique).

Ces molécules se retrouvent dans le sang ainsi que dans les urines et l’ensemble des sécrétions exocrines (notamment la sueur), leur conférant une odeur particulière (de moisi ou de nichée de souris).

Question 13

Quels sont les signes cliniques de la phénylcétonurie ?

Answer 13

· Des troubles neurologiques dominent le tableau clinique

· Un déficit de pigmentation de la peau et des phanères (cheveux, poils) ainsi que de l’iris (diaphragme de l’oeil).

· Une odeur spécifique de la sueur ainsi que des urines.

Question 14

Quels sont les troubles neurologiques de la phénylcétonurie ?

Answer 14

Retard de développement psychomoteur plus ou moins marqué de l’enfant (oligophrénie phénylpyruvique) avec, à terme, déficit intellectuel, troubles du comportement (y compris certaines formes d’hyperactivité et/ou d’autisme), psychoses ainsi que déficits moteurs variés.

Le substrat est l’altération de la substance blanche cérébrale (constituée de prolongements neuronaux qui devraient être myélinisés).

Parfois, on peut constater une microcéphalie ainsi qu’une hypotrophie (déficit de croissance).

Question 15

Quel est le pronostique de la phénylcétonurie ?

Answer 15

L’espérance de vie spontanée (en dehors d’une prise en charge adaptée) est réduite, avec une moyenne de 25 à 30 ans.

Dans le cas d’une phénylcétonurie, le système nerveux de l’enfant est normal à la naissance, ce qui implique l’importance capitale de la prise en soin diététique précoce.

Dans le cas d’une femme enceinte malade et qui ne respecte pas le régime pendant la grossesse, le développement intra-utérin du système nerveux de l’enfant peut être compromis.

Question 16

Comment est diagnostiqué la phénylcétonurie ?

Answer 16

Il est basé sur le dépistage précoce (au troisième jour de vie) par le test de Guthrie, initialement basé sur l’inhibition de la croissance bactérienne (Bacillus subtilis).

Un test similaire prénatal est possible, par amniocentèse (prélèvement de liquide amniotique). Un dépistage génétique est proposé pour les couples ayant des antécédents familiaux

Question 17

En quoi consiste le test de Guthrie ?

Answer 17

Le principe est d’ajouter au milieu de culture bactérienne un inhibiteur de croissance dont l’action est levée par l’adjonction de phénylalanine.

Si le sang du nouveau-né en contient, la croissance bactérienne reprend.

Actuellement, ce test est étendu à d’autres maladies congénitales dont le dépistage précoce est important (la mucoviscidose, la drépanocytose, l’hypothyroïdie congénitale, l’hyperplasie congénitale des glandes surrénales, parfois l’homocystinurie ou la leucinose) et est effectué par des méthodes biochimiques (fluorimétrie, forme de spectrométrie électromagnétique basée sur la propriété des électrons excités à l’aide de rayons ultraviolets d’émettre des radiations dans le spectre visible = fluorescence).

Question 18

Comment interprète t-on le résultat du test de Guthrie ?

Answer 18

· si le taux de phénylalanine est supérieur à 3 mg/100 mL, un prélèvement de contrôle est nécessaire et si ce second confirme ces valeurs, l’enfant bénéficie immédiatement d’une prise en charge médicale ;

· si le taux est supérieur à 5 mg/100 mL, on effectue en complément un dosage de la phénylalanine plasmatique ainsi qu’un dosage de la bioptérine BH4, suivi si nécessaire d’un test de charge à la BH4 qui permet d’identifier les déficits en cette molécule.

Question 19

Quels sont les niveaux d’atteinte de la phénylcétonurie pouvant être décelé ?

Answer 19

Trois niveaux d’atteinte peuvent ainsi être décelés :
· la PCU typique, sévère, avec des taux de phénylalanine supérieurs à 20 mg/100 mL ;

· la PCU atypique, également sévère, avec des taux compris entre 10 et 20 mg/100 mL ;

· la PCU modérée (ou phénylcétonurie modérée permanente) avec une évolution variable, lorsque les taux sont inférieurs à 10 mg/100 mL.

Question 20

A titre informatif les recommandation HAS :

Answer 20

· Phénylalaninémie : c’est le critère biologique majeur tant au niveau du diagnostic que du suivi métabolique initial. Le dosage de la Phe est en général réalisé sur carton Guthrie.
·
Analyse moléculaire : plus de 700 mutations ont été décrites dans le gène de la PAH.
·
Test au BH4 (tetra hydro bioptérine) : de multiples modalités de ce test ont été proposées, avec des durées de celui-ci allant de 8 heures à 4 semaines et des posologies variant de 10 à 20 mg/kg/j. Pour des raisons pratiques, le groupe de travail propose un test sur 24 heures qui peut être réalisé tant en période néonatale que chez des patients plus âgés.
Objectifs
·
Faire le diagnostic néonatal des porteurs d’une anomalie du métabolisme du BH4.
·
Identifier les patients atteints de HMP et PCU sensibles au BH4.
Principe
·
Charge orale d’une dose unique de 20 mg/kg de BH4 chez un enfant dont le taux de Phe est > 8 mg/dL [480 μmol/L] et avant la mise sous régime.
·
Dosage de la Phe aux temps suivants (h) : 0, 2, 4, 6, 8, 12, 24 heures.
Interprétation
·
Une normalisation avant le temps 8 heures doit faire suspecter une anomalie du métabolisme du BH4.
·
Une baisse du taux de Phe à des valeurs < 5 mg/dL [300 μmol/L] en période néonatale peut faire envisager un traitement par BH4.
·
Une baisse du taux de Phe de plus de 30 % du taux initial sans normalisation définit une sensibilité partielle au BH4 sans pour autant permettre un traitement par BH4 avant l’âge de 10 ans. Après cet âge, lorsque le niveau de la fourchette thérapeutique augmente, le traitement par BH4 peut permettre un contrôle diététique moins strict.
·
En période néonatale, une sensibilité partielle peut faire envisager un traitement après 10 ans quand le niveau de contrôle métabolique désiré augmente.
·
Une baisse du taux de Phe de moins de 30 % du taux initial définit la non-sensibilité au BH4.

Question 21

En quoi consiste la PEC de la phénylcétonurie ?

Answer 21

Elle doit se faire le plus rapidement possible après la naissance et est basée sur le régime contrôlé en phénylalanine, accompagné d’une supplémentation en acides aminés essentiels (dont la tyrosine, qui le devient en l’absence de la phénylalanine).

Ce régime est à respecter strictement pendant la période de croissance et jusqu’à la fin du développement cérébral (en gros jusqu’à la fin de la puberté).

Le but est de ne pas dépasser un taux de 4 mg/100 mL pendant la première décennie de vie et de 14 mg/100 mL jusqu’à la fin de la croissance.

Par la suite, il peut être diversifié chez les patients présentant un faible taux de phénylalanine sanguine. L’apport alimentaire en bioptérine peut être augmenté

Question 22

En quoi consiste le suivi des patients souffrant de phénylcétonurie ?

Answer 22

Le suivi est obligatoire et relativement contraignant :

· un dosage de phénylalanine sanguine toutes les semaines jusqu’à l’âge de 3 ans puis tous les trois mois à vie ;

· un bilan nutritionnel régulier ;

· un examen médical tous les mois pendant la première année de vie, une fois tous les trois mois par la suite jusqu’à l’âge de 10 ans, trois fois par an jusqu’à la fin des études et puis une fois par an à vie.

Question 23

Un cas particulier est celui des femmes porteuses de la maladie et ayant un désir de grossesse :

Answer 23

Bien que, chez le sujet adulte, les taux élevés de phénylalanine sanguine soient peu ou pas dangereux, cet acide aminé traverse le placenta et peut induire de graves anomalies de développement neurologique et cardio-vasculaire chez le foetus.

De ce fait, le régime strict doit être repris si possible avant le début de la grossesse (donc à partir du moment où la décision d’avoir un enfant est arrêtée) et les contrôles des taux sanguins doivent être réguliers pendant toute la durée de la grossesse.

Question 24

Définition de l’homocystinurie :

Answer 24

L’homocystinurie est une anomalie du métabolisme des acides aminés soufrés, notamment de la méthionine, liée au déficit en cystathionine bêta synthase (CbS).

Question 25

Qu’est ce que la méthionine ? Pourquoi est elle importante ?

Answer 25

La méthionine est un acide aminé indispensable.

Son métabolisme normal implique sa transformation en cystéine, autre acide aminé soufré.

Question 26

Qu’implique la transformation de la méthionine en d’autre AA soufrés ?

Answer 26

· un couplage à une molécule d’ATP avec apparition du S-adénosyl-méthionine ;

· la perte d’un atome de carbone (sous forme de radical méthyle) et obtention de la S-adényl-homocystéine ;

· la perte de l’adénosine avec obtention de l’homocystéine.

Cette transformation est réversible par re-méthylation, réaction qui nécessite la présence de vitamine B12 comme cofacteur.

D’autre part, le groupement méthyle cédé participe au cycle des folates, ce qui rend la vitamine B9 indispensable à ce métabolisme.

Question 27

Que devient l’homocystéine ?

Answer 27

L’homocystéine est ensuite couplée à une molécule de sérine avec obtention de la cystathionine.

Cette étape nécessite la présence de la cystathionine bêta synthase-enzyme déficitaire dans l’homocystinurie, ainsi que de la vitamine B6.

La cystathionine sera scindée en homosérine (utilisable dans la néoglucogenèse) et cystéine, réaction qui nécessite la présence de l’enzyme cystathioninase avec comme cofacteur la vitamine B1

Schéma p7

Question 28

Quelles sont les fonctions de la cystéine dans l’organisme ?

Answer 28

· elle participe à la néoglucogenèse soit par la voie oxydative, soit par transamination (obtention de glutamate puis alpha céto-glutarate) ;

· elle participe à la biosynthèse de la taurine (avec comme coenzyme la vitamine B6), molécule importante dans certains mécanismes de conjugaison et de détoxication ;

· elle participe à la régénération du coenzyme A par décarboxylation (obtention de thiol-éthylamine, composante du CoA-SH) ;

· elle fonctionne comme donneur de groupements SO42– ce qui l’implique dans la synthèse de glycosaminoglycanes et ainsi la rend indispensable pour la qualité de la matrice extra-cellulaire, la cohésion des tissus conjonctifs, la résistance cartilagineuse ou celle des parois vasculaires. Cette même fonction l’implique dans la production d’héparine et donc dans l’hémostase.

Question 29

Epidémiologie de la homocystinurie :

Answer 29

Le déficit en CbS est une anomalie autosomique récessive, située sur le chromosome 21.

Sa fréquence est comprise entre 1/50 000 et 1/1 000 000 de naissances, avec une prédominance masculine.

Le déficit en CbS entraîne une accumulation de méthionine et d’homocystéine, dont les molécules peuvent se coupler par deux par ponts disulfure, avec obtention de l’homocystine.

Une forme plus rare de maladie est liée au déficit en méthyltétrahydrofolate réductase, ce qui empêche la re-méthylation de l’homocystéine en méthionine.

Question 30

En quoi consiste la forme plus rare de maladie, liée au déficit en méthyltétrahydrofolate réductase ?

Answer 30

Dans cette forme, on constate une carence en méthyltétrahydrofolate avec une augmentation de l’homocystine et homocystinurie, mais sans élévation de la méthionine.

Question 30

Qu’entraine l’accumulation des produits intermédiaire ?

Answer 30

L’accumulation des produits intermédiaires, et notamment de l’homocystéine, altère la structure tridimensionnelle du collagène avec comme effet la diminution des liaisons entre les molécules et la diminution de la résistance tissulaire.

L’anomalie est présente dans l’ensemble des tissus conjonctifs mais les effets se font surtout ressentir au niveau oculaire, vasculaire, osseux et du système nerveux central (seconde cause métabolique d’encéphalopathie après la phénylcétonurie).

Question 30

L’augmentation d’homocystéine implique t-elle forcément une homocysténurie ?

Answer 30

Non

Certaines autres conditions peuvent entraîner une augmentation de l’homocystéine dans l’organisme (en dehors de tout déficit enzymatique décelé), comme les carences vitaminiques (B6, B9, B12), et une augmentation est constatée avec l’âge.

Question 31

Quels sont les signes cliniques de l’homocystinurie ?

Answer 31

Aucun signe clinique n’est présent à la naissance (c’est la raison du dépistage dans le cadre du « test de Guthrie » élargi lorsque des antécédents sont présents).

· Signes neuropsychiques

· Signes oculaires,

· Anomalies musculosquelettiques.

· Anomalies cardio-vasculaires.

· Anomalies de pigmentation, avec peau claire et cheveux blond clair.

Question 32

Quels sont les signes neuropsychique de l’homocystinurie

Answer 32

En l’absence de prise en charge rapide apparaissent des signes de retard psychomoteur vers l’âge de 3 ans, ainsi que des crises convulsives, parfois des paralysies transitoires inexpliquées.

Plus tard dans la vie, les troubles psychotiques sont présents (schizophrénie, bipolarité, dépression).

Question 33

En quoi consiste les anomalies musculosquelettiques de l’homocystinurie ?

Answer 33

L’aspect physique des malades est assez caractéristique : membres longs et fragiles (similaire à celui des autres anomalies du tissu conjonctif, notamment du syndrome de Marfan), parfois déformations osseuses (similaires à celles du rachitisme : déformations au niveau des genoux, du sternum, de la colonne vertébrale), doigts longs et fins (arachnodactylie).

Le tonus musculaire est diminué et on note une ostéoporose précoce.

Question 34

En quoi consiste les signes oculaires de l’homocystinurie ?

Answer 34

Constants, apparaissant vers l’âge de 7/8 ans, souvent au moment de la poussée de croissance prépubertaire, dominés par l’ectopie du cristallin (déplacement du cristallin par rupture des ligaments qui le maintiennent en position) entraînant une myopie sévère.

Dans l’évolution, ce déplacement peut entraîner un glaucome (augmentation de la pression intra-oculaire) suivi d’un décollement de la rétine, voire une dégénérescence de la rétine et/ou du nerf optique ce qui peut compromettre la vision.

Question 35

En quoi consiste les anomalies cardiovasculaire de l’homocystinurie ?

Answer 35

Ce sont celles qui mettent en danger la vie. Il s’agit d’une athérosclérose précoce et rapidement évolutive, ainsi que d’accidents thromboemboliques parfois gravissimes.

Le déficit de production d’héparine entraîne une diminution de la thrombolyse avec thromboses artérielles (cérébrales, coronariennes, des membres inférieurs) et veineuses et un risque chirurgical majeur même lors d’interventions mineures.

La principale cause de décès est représentée par les accidents thrombotiques. La mortalité avoisine les 20 % à l’âge de 30 ans.

Question 36

Comment s’effectue le diagnostique de l’homocystinurie ?

Answer 36

Le diagnostic se fait par dosage des acides aminés concernés : méthionine, homocystéine et sérine élevés alors que la cystine et la cystathionine sont basses.

Le dosage de l’homocystine urinaire est également utile.

Pour les formes particulières liées aux anomalies des folates, le dosage du méthyl-tetrahydrofolate est significatif si diminué.

Le dépistage néonatal, voire prénatal, est indispensable à la prise en charge et à la prévention des complications.

Question 37

En quoi consiste la PEC de l’homocystinurie ?

Answer 37

Le régime alimentaire pauvre en méthionine et enrichi en cystine ainsi qu’en vitamine B6, B9 et B12 est utile et permet un développement souvent normal, ainsi qu’une réduction des complications.

L’administration de bétaïne (produit de métabolisme de la cystine) est également utile car elle agit comme donneur de groupements méthyle.

Question 38

Définition de la leucinose :

Answer 38

La leucinose est une maladie héréditaire caractérisée par un déficit en alpha-cétoacide déshydrogénase (BCKD), enzyme qui intervient dans le métabolisme des acides aminés ramifiés.

Question 39

Transmission de la leucinose :

Answer 39

Maladie autosomique récessive liée aux chromosomes 19 et 7. Sa fréquence est faible (1/200 000 naissances) mais elle est fréquente dans le sud-est du Canada, avec dans certaines communautés jusqu’à 1/150.

Question 40

Comment sont métaboliser les AA ramifiés ?

Answer 40

Les acides aminés ramifiés (leucine, isoleucine et valine) subissent une métabolisation en deux étapes essentielles :

· une transamination hépatique avec obtention des alpha-cétoacides correspondants ; les transaminases sont spécifiques pour chaque molécule ;

· une déshydrogénation-décarboxylation par un enzyme commun, l’alpha-cétoacide déshydrogénase.

La dégradation de la leucine mène ainsi à l’obtention d’acétoacétylCoA et stimule ainsi la cétogenèse.

La dégradation de la valine et de l’isoleucine mène respectivement à l’obtention de propionylCoA et de succinylCoA, molécules utilisées dans le cycle de Krebs.

Question 41

Qu’induit le déficit en BCKD ?

Answer 41

· une accumulation des acides aminés ramifiés. La leucine en particulier est neurotoxique. Leur élimination se fait surtout par voie urinaire mais également par les autres sécrétions exocrines, d’où l’odeur caractéristique de sirop d’érable ;

· une accumulation des cétoacides correspondants, également neurotoxiques, et qui stimulent la cétogenèse avec risque d’acidocétose ;

· par ailleurs, la stimulation de la néoglucogenèse stimule la glycolyse et la production d’acétylCoA, ce qui dans les conditions de surcharge du cycle de Krebs favorise la cétogenèse.

Le principal risque évolutif est l’encéphalopathie.

Lorsque les apports alimentaires ne sont pas contrôlés, et/ou en situation d’hypercatabolisme protidique, survient le risque d’acidose métabolique.

Question 42

Quels sont les signes cliniques de la leucinose ?

Answer 42

En l’absence de prise en charge, ils sont dominés par l’évolution neurologique, provoquée aussi bien par l’acidocétose que par l’accumulation de leucine.

Chez le nouveau-né (forme classique, néonatale), on note l’apparition rapide de torpeur, vomissements, parfois convulsions. L’évolution se fait vers le coma et la mort dans les premiers jours.

Chez d’autres patients, l’évolution est moins rapide (forme subaiguë) les symptômes apparaissent plus tard, marqués par un retard de développement psychomoteur, une hypotonie musculaire importante avec souvent des troubles de la déglutition, des convulsions et des troubles respiratoires.

L’évolution est péjorative en l’absence d’une prise en charge, avec mort dans les deux premières semaines.

Une troisième forme est la forme intermittente, avec des épisodes d’acidocétose mais généralement avec un développement normal.

Question 43

Comment s’effectue le diagnostique de la leucinose ?

Answer 43

Le diagnostic repose sur le dosage des acides aminés ramifiés dans le sang (en plus de l’odeur caractéristique). Le dosage le plus spécifique (et actuellement utilisé) est celui d’un dérivé de l’isoleucine, l’allo-isoleucine, dont les valeurs supérieures à 5 micromol/L sont significatives de maladie.
Un diagnostic anténatal est possible, mais il n’est systématique que dans les régions à fréquence importante de la maladie. Le suivi est assuré par les dosages des corps cétoniques, de la réserve alcaline et du pH sanguin.

Question 44

Comment s’effectue la PEC de la leucinose ?

Answer 44

La prise en charge repose sur l’éviction des acides aminés ramifiés de l’alimentation.

Les épisodes aigus nécessitent le traitement de l’acidose et parfois une épuration extrarénale (dialyse) pour éliminer les acides aminés en excès.

La grossesse chez les femmes porteuses de l’anomalie doit être programmée et faire l’objet d’une surveillance spécifique.