13.6 Het gebruik van Viro-Immunotherapie en BRAF/MEK remmers Flashcards
Wat doet een oncolytische virus?
Oncolytische virus doodt kankercellen
Wat is kanker?
- Ongewone celgroei veroorzaakt door genetische mutaties
- Blokkade van immuunsysteem dat kanker zou moeten aanvallen
- Groei en verspreiding door het lichaam via lymfestelsel en bloedsomloop
Om ongecontroleerd door te kunnen groeien hebben tumorcellen antivirale immuniteit opgegeven
Wat is een virus?
Bolletje eiwit met daarin genetische materiaal.
Er circuleren duizenden virussen om ons heen. Een klein percentage veroorzaakt ziekte
Principe werking van een oncolytisch virus:
- Normale cellen hebben een antivirale afweer die voorkomt dat het virus vermeerderd. Tumorcellen hebben geen antivirale afweer meer
Wat is een oncolytische virus?
Een virus dat specifiek tumorcellen lyseert en antitumor immuniteit opwekt. Natuurlijk voorkomend of genetisch gemodificeerde virus.
Specifieke targeting van kankercellen:
- Cel oppervlak/receptoren/promotoren
- Verschil in genexpressie
Antitumor effect:
- Directe oncolyse
- Niet-specifieke immuunstimulatie
- Aantrekken cytotoxische T-cellen
Wat veroorzaakt een oncolytische virus?
Veroorzaakt een acute infectie: Lichaam ruimt het zelf op en er is geen vaccin of antivirale therapie nodig
Niet:
- Een virus dat zich inbouwt in genoom gastheer
- Een virus dat muteert naar gevaarlijke mutanten
Wat zijn voorbeelden van een oncolytische virus?
- Adenovirussen
- Influenza virus
- Vaccinia virus
- Reovirus
- Vesicular stomatitis virus
- Newcastle disease virus
Dus geen ebola, HIV, hepatitis virus omdat ze te pathogeen/ziekmakend zijn
Welke eisen voor veiligheid en effectiviteit is er nodig voor oncolytische virussen?
Veilig:
- Veilig voor de patiënt: Niet ziekteverwekkend
- Veilig voor de omgeving van de patiënt: Mens en dier
Effectief:
- Veroorzaakt oncolyse van tumorcellen
- Induceert of verhoogd antitumor immuun response van de host
Hoe kan de effectiviteit en veiligheid van oncolytische virussen worden verbeterd?
Attenuatie: Minder bijwerkingen (Voor veiligheid)
- Bijvoorbeeld natuurlijk ge-attenueerde stammen, minder pathogeen voor de patiënt (Vaccin stammen)
- Bijvoorbeeld virussen met een andere host range: Animale virussen die geen ziekte veroorzaken in de mens
- Versterking van virulentie (Voor hogere effectiviteit): Hogere virulentie -> Meer tumor regressie
- Arming (Voor hoge effectiviteit en veiligheid):
-> Inbouwen immuun modulatoire genen -> IL-1, internefron, checkpoint inhibitors etc.
-> Inbouwen kankermarkers: specifieke targeting voor tumoren
Wat is de Newcastle Disease Virus (NDV)>
Pseudovogelpest virus:
- RNA virus
- Bindt aan sialic acid residuen
- Induceert celdood van geïnfecteerde cellen
- Potentieel fataal in vogels, geen ernstige ziekte in de mens
- Specificiteit voor kanker gebaseerd op verschillen innate immunity
- Laag virulent -> Middelen virulent -> Hoog virulent
- Virulentie afhankelijk van knipsite van fusie eiwit
Wat is een voordeel van Newcastle Disease Virus (NDV)?
- Animaal virus: Veroorzaakt geen ziekte in de mens en is dus veilig voor de patiënt
- Eenvoudig genetisch modificeerbaar
- Effectiviteit bewezen in verschillende klinische trials
Wat is een nadeel van Newcastle Disease Virus (NDV)?
- Tot nu toe een te lage effectiviteit. Deze moet verhoogd worden
- Virus is potentieel niet veilig voor de omgeving (Pluimvee)
Wat is de ontwikkeling van oncolytische virus?
Effectiviteit:
- In vitro karakerisatie en/of er sprake is van oncolyse
- In vivo muismodel of er sprake is van oncolyse of anti-immuun response
Veiligheid:
- Pathogeniteit en spreiding mammals: Non-human primates, muizen, patiënten
- Pathogeniteit en spreiding in gevogelte: Kippen en eenden
Hoe kan de effectiviteit worden verbeterd van Newcastle Disease Virus (NDV)?
Hogere virulentie -> Hogere oncolytische effect
- Verhogen virulentie door knipsite in fusie eiwit te veranderen
- Stimuleren antitumor immuunrespons of blokken antivirale immuniteit
Hoe kan de veiligheid en effectiviteit van Newcastle Disease Virus (NDV) als oncolytische virus worden gedaan?
Veiligheid:
- In vogels: Virus omzeilt het innate immuunsysteem middels het V-eiwit
- In mens heeft dit V-eiwit veel minder effect
- Verwijderen van V-eiwit maakt virus gevoelig voor immuunsysteem gevogelte
- Mutant virussen gegenereerd waarin het V-eiwit niet meer tot expressie komt
Effectiviteit:
- Inbouwen van immuun regulerende genen die antitumor immuniteit stimuleren (GM-CSF, anti-checkpoint inhibitors etc.)
