13.1 Van Laboratoriumonderoek naar Medicijn/Evidence based Medicine Flashcards
Wat zijn 2 voorwaarden waar geneesmiddelen ontwikkeling aan moet voldoen?
Farmacologische voorwaarden:
- Werking vs. bijwerking
- Toediening vs. dosering
Organisatorische voorwaarden
Waar gaat farmacodynamiek over?
Of een stof ontwikkelt wordt die genoeg specificiteit heeft
Kan een stof worden ontwikkelt die genoeg specificiteit heeft?
Specificiteit voor bindingsplaats is zeldzaam. Voldoende therapeutische bandbreedte is nodig
Wat zijn klassieke type bindingsplaatsen?
Klassieke:
- Receptoren
- Enzymen
- Ionkanalen
- Transporteiwitten
Ongewone:
- Cytoskelet
- RNA/DNA
Wat zijn niet-klassieke bindingsplaatsen?
- Cytoskelet
- DNA/RNA
Wat zijn klassieke bindingsplaatsen?
- Receptor
- Enzymen
- Ionkanalen
- Transport eiwitten
Wat is de chemische identiteit van small molecules?
- Opname is goed (Oraal)
- Specificiteit is wisselend
Wat is de chemische identiteit van RNA: Vaccins, ASO’s?
- Opname is slecht (IV)
- Specificiteit is hoog
Wat is de chemische identiteit van antibodies?
- Opname matig (SC -> Subcutaan, IV)
- Specificiteit is hoog
Wat zijn voorbeelden van de oncologische bindingsplaatsen?
Receptoren:
- Hormonen: Medroxyprogesteron
- Tyrosine kinase receptor antagonisten: Sunitibib
Enzymen:
- Topo-isomerase remmers (Topotecan)
- BCR-ABL kinase inhibitor (Imatibib) [Glivec/Gleevec]
Cytoskelet: Paclitaxel (Taxol)
DNA: Cisplatin
Waar gaat farmacokinestiek over?
Of het kan worden toegediend
Kan er een klinisch toepasbare dosering worden ontwikkeld?
Opname, biologische beschikbaarheid, lengte van de halfwaardetijd moet voldoende zijn
Wat is het verschil in doel tussen industrie en academie?
Industrie (Waar medicatie wordt gemaakt):
- Biochemische expertise
- Financiën
- Marktgericht
Academie (Waar het wordt toegediend):
- Klinische expertise
- Volksgezondheid
Wat is de drug discovery en development: Flowchart/stappen van geneesmiddelen ontwikkeling?
1) Therapeutisch concept
2) Target selectie
3) Target validation
4) Lead finding
5) Lead optimalization
6) Preclinical development
7) Clinical development
8) Regulatory approval
Wat is het therapeutic concept?
Op wat voor ziekte wordt er gericht?
Wat is target selectie?
Wat zijn de ziekteveroorzakers?
Identificatie van de bindingsplaats (Farmacokinetiek)
Hoe worden genen en eiwitten in kankercellen geanalyseerd?
- Genomics (Gen expressie arrays: >10000 genen)
- Proteomics (Kinase arrays: Tot 1500 eiwitten)
Wat is target validation?
Veroorzaakt en wel de verwachte ziekte/verandering. Dit is belangrijk voor de uiteindelijke effectiviteit van het geneesmiddel
Validatie: Moduleer gen in cel of dier met behulp van transgene of knockout cellen en dieren
Wat is lead finding?
High Troughput Screening (HTS):
- Compound profiling
- Automatied compound store
- Gerobotiseerde en geautomatiseerde In Vitro tests
Wat is het doel van Lead finding?
Van miljoenen naar 1-3 optimale kandidaten
Wat is Lead compound?
Optimalisatie door chemische modificatie
Wat zijn de voordelen van antibodies/siRNA als geneesmiddelen?
- Zeer specifiek
- Minder kans op bijwerkingen
- Sterk groeiende mogelijkheden
Wat zijn de nadelen van antibodies/siRNA als geneesmiddelen?
- Oraal slecht of niet beschikbaar
- Sommige antibodies immuunreactie dempt de efficiëntie
Hoe lang duurt de preklinische fase?
- 4-5 jaar
- Er wordt gekeken of het medicijn In Vivo werkzaam is
Naar wat wordt er gekeken in de preklinische fase?
Bedoeld voor farmacologische karakterisatie van effectiviteit en toxiciteit. Therapeutische bandbreedte. Dosis voor verdere klinische tests
Waarom worden er diermodellen gebruikt?
Farmacokinetische factoren zijn niet te overzien In silico of In vitro
Effectiviteit en toxiciteit zijn moeilijk te voorspellen In silico of In vitro
