12.8 Translationeel onderzoek voor Prostaat- en Blaascarcinoom Flashcards
Wat zijn de klinische dilemma’s met biomarkers?
- Kan geen onderscheid maken tussen agressief en indolent
- Staging: Micrometastasen
- Wanneer de behandeling van oligometastasen moet starten
Wat zijn de klinische dilemma’s met therapie targets?
- Therapie volgorde
- Therapie resistentie
Wat is de huidige behandeling van prostaatkanker bij progressie?
- Lokale behandeling
- Androgeen deprivatie therapie
- Behandeling na LRHR agonisten/anti-androgenen
- Docetaxel
Wat is de noodzaak van goede onderzoeksmodellen?
Begrijpen van de biologie
Ontdekken en valideren van (Nieuwe) biomarkers:
- Target expressie: Diagnostische tracers
- Target interventie: Mechanisme
Testen van potentiële drugs/behandeling:
- Screenen van nieuwe stoffen
- Drug respons correleren aan anti-tumor effect op tumoren
Op welk niveau wordt er onderzoek gedaan en naar wat wordt er per niveau gekeken?
- DNA: Gekeken naar mutaties
- RNA: Genexpressie
- Eiwit: Eiwitproductie
- Metaboliet: Enzym activiteit
- Morfologie cellulair gedrag: Pathologie imaging
Hoe ontstaat kanker?
Door een opeenstapeling van DNA afwijkingen
Tumoren bestaan uit miljoenen tot miljarden cellen die allemaal net iets anders zijn (Heterogeniteit)
Waar ligt de tumorsuppressor gen meestal?
In een deletie
Wat is het fusie-gen van prostaatkanker?
ERG-gen en TMPRSS2-promotor
TMPRSS2 androgeen gereguleerde gen en ERG-oncogen: Androgen-gereguleerde activatie
Als dit wordt gezien is het 100% zeker dat het een tumor is
Met welk materiaal kan er een model worden gemaakt van de prostaatkanker patiënt ondanks dat ze allemaal erg veel van elkaar verschillen?
- Vloeibare biopsies: Bloed, urine, speeksel, semen, CTCs
- FFPE: Formaline-gefixeerde Paraffine Materiaal
- Ingevroren ‘vers’ (-80C) biobank: Tumor en Gezond weefsel
- Levende biobank -> Experimentele modellen: Cellijnen, organoids, xenografts
Op welke tijdstippen?
- Bij diagnose
- Voor/na behandeling
Welke onderzoeksmodellen zijn er?
- Mens
- Proefdier
- In vitro
- In silico
Welke soort zijn er van In-vivo (In het levende wezen) proefdiermodellen?
Proefdieren waarbij spontaan kanker ontstaat:
- Natuurlijke wijze: Spontane prostaatkanker (Vrijwel niet)
Proefdieren waarbij kanker geïnduceerd kan worden:
- Hormoon
- Carcinogene stoffen
- Transgene muizen: Aan- en uitzetten van oncogenen, CRISP-Cas9 ofwel genetische gemodificeerde muismodellen (GEMMs)
Proefdieren waarbij exogeen kanker getransplanteerd kan worden (Kankerweefsel vanuit mens naar muis):
- Humane xenograft modellen: Immuundeficiëntie muizen
Wat zijn de voordelen van Patient Derived Xenograft (PDX) modellen?
- Fysiologische omgeving (Micro omgeving, doorbloeding)
- Puur menselijk tumor materiaal, geen contaminatie (Menging) met normaal weefsel (!)
- Oneindig bron van tumorweefsel
- Manipulatie/behandeling van muizen
Wat zijn de beperkingen van PDX modellen?
- Vers tumormateriaal niet altijd eenvoudig te verkrijgen (Bij uitgezaaide ziekte)
- Muis achtergrond (Farmacokinetiek, muis-stroma) (!)
- Geen immuunsysteem
- Etnische aspecten
Wat zijn de In Vitro (In glas) modellen voor kanker?
Cel-vrije modellen:
- In Vitro transcriptie translatie systemen
- Gezuiverde eiwitten
Primaire cel culturen:
- Cellen zullen na een bepaald aantal delingen stoppen met groeien
Geïmmortaliseerde cellen uit normaal weefsel en kanker:
- 2D cellijnen
- 3D spheroid/organoids
Computer modellen (In silico ‘Computer simulatie’)
- Voorspellende modellen voor ontwerpen van medicijnen
- Modellen die gedrag van eiwitten of kankercellen voorspellen
Wat zijn de voordelen van In Vitro systemen?
- Gemakkelijk in gebruik: Standaardisatie, opschalen
- Puur menselijk tumor materiaal geen contaminatie met normaal weefsel
- Oneindige bron van tumorweefsel
- Eenvoudige manipulatie/behandeling
- Organ-on-chip systemen (Verhogen complexiteit)
