13.6 het gebruik van viro-immunotherapie en BRAF/MEK remmers Flashcards
wat doet een oncolytisch virus?
oncolytisch virus doodt kanker cellen
wat is kanker?
ongewone celgroei veroorzaakt door genetische mutaties
blokkade van immuunsysteem dat kanker zou moeten aanvallen
groei en verspreiding door het lichaam via lymfestelsel en bloedsomloop
om ongecontroleerd door te kunnen groeien hebben tumorcellen antivirale immuniteit opgegeven
wat is een virus?
bolletje eiwit met daarin genetisch materiaal
er circuleren duizenden virussen om ons heen. maar een heel klein percentage veroorzaakt ziekte
principe werking oncolytisch virus:
normale cellen hebben een antivirale afweer die voorkomt dat het virus vermeerderd
tumorcellen: geen anti virale afweer
wat is een oncolytisch virus?
een virus dat specifiek tumorcellen lyseert en anti tumor immuniteit opwekt
natuurlijk voorkomend of genetisch gemodificeerd virus
specidieke targeting van kankercellen
- cel oppervlak/ receptoren/ promotoren
- verschil in genexpressie
anti tumor effect
- directe oncolyse
- niet specifieke immuun stimulatie
- aantrekken cytotoxische T cellen
wat veroorzaakt OV?
veroorzaakt een acute infectie: lichaam ruimt het zelf op
geen vaccin of anti virale therapie nodig
niet:
- een virus dat zich inbouwt in genoom gastheer
- een virus dat muteert naar gevaarlijke mutanten
wat zijn voorbeelden van OV?
adenovirussen
influenza virus
vaccinia virus
reovirus
vesicular stomatitis virus
newcastle diseasse virus
dus geen ebola, HIVm hepatitis virus etc omdat hij te pathogeen/ ziekmakend is
welke eisien voor veiligheid en effectiviteit van OV’s?
veilig:
veilig voor PT: niet ziekteverwekkend
veilig voor omgeving van PT: mens en dier
effectief:
veroorzaakt oncolyse van tumorcellen
induceert of verhoogd anti-tumor immuun response van de host
hoe verbeter je effectiviteit en veiligheid van OV’s?
attenuatie= minder bijwerkingen (voor veiligheid)
- bijv natuurlijk ge-attenueerde stammen, minder pathogeen voor PT (vaccin stammen)
- bijv virussen met andere host range: animale virussen die geen ziekte veroorzaken in mens
versterking van virulentie (voor hogere effectiviteit)
- hogere virulentie: meer tumor regressie
arming (voor hoge effectiviteit EN veiligheid)
- inbouwen immuun modulatoire genen: IL-2, internefron, checkpoint inhibitors etc
- inbouwen cancer markers: specifieke targeting voor tumoren
wat is newcasstle disease virus (NDV)?
psuedovogelpest virus
- RNA virus
- bindt aal sialic acid residuen
- induceert celdood van geinfecteerde cellen
- potentieel fataal in vogels, geen ernstige ziekte in mens
- specificiteit voor kanker gebaseerd op verschillen innate immunity
- laag virulent > middelen virulent > hoog virulent
virulentie afhankelijk van knipsite van fusie eiwit
wat is voordeel NDV?
animaal virus; veroorzaakt geen ziekte in mens dus veilig voor PT
eenvoudig genetisch modificeerbaar
effectiviteit bewezen in verschillende klinische trials
nadeel NDV?
tot nu toe een te lage effectiviteit, deze moet verhoogd worden
virus is potentieel niet veilig voor omgeving (pluimvee)
wat is ontwikkeling van OV therapie? niet perse uit hoofd leren
effectiviteit
- in vitro karakterisatie en of er sprake is van oncolyse
- in vivo muis model of er sprake is van oncolyse of anti immuun respons
veiligheid
- pathogeniteit en spreiding mammals: non human primates, muizen, patienten
- pathogeniteit en spreiding in gevogelte: kippen, eenden
hoe kan je effectiviteit verbeteren NDV?
hogere virulentie= hoger oncolytisch effect
- verhogen virulentie door knip site in fusie eiwit te veranderen
stimuleren anti tumor immuunrespons of blokken antivirale immuniteit
hoe verbetering van veiligheid en effectiviteit van NDV als OV?
veiligheid:
- in vogels: virus omzeilt het innate immuunsysteem middes het V eiwit
- in mensen heeft dit V eiwit veel minder effect
- verwiijderen van V eiwit maakt virus gevoel voor immuunsysteem gevogelte
- mutant virussen gegenereerd waarin het V eiwit niet meer tot expressie komt
effectiviteit:
- inbouwen van immuun regulerende genen die anti tumor immuniteit stimuleren (GM-CSF, anti checkpoint inhibitors etc)
