13.1 van laboratoriumonderzoek naar medicijn/ evidence based medicine Flashcards
wat zijn 2 voorwaarden waar geneesmiddelen ontwikkeling aan moet voldaan?
farmacologische voorwaarden
- werking vs bijwerking
- toediening/ dosering
organisatorische voorwaarden
waar gaat farmacodynamiek over?
of een stof ontwikkelt wordt die genoeg specificiteit heeft
kun je een stof ontwikkelen die genoeg specificiteit heeft?
specificiteit voor bindingsplaats is zeldzaam
voldoende therapeutische bandbreedte is nodig
wat zijn klassieke type bindingsplaatsen?
klassieke:
- receptoren
- eznymen
- ionkanalen
- transporter eiwitten
ongewone:
- cytoskelet
- RNA/ DNA
wat zijn niet klassieke bindingsplaatsen?
cytosklet
DNA/RNA
wat zijn klassieke bindingsplaatsen?
receptor
enzymen
ionkanalen
transporter eiwitten
wat is chemische identititeit van small molecules?
opname is goed (oraal)
specificiteit is wisselend
wat is chemische identititeit van RNA: vaccins, ASO’s?
opname slecht (IV),
specificiteit hoog
wat is chemische identititeit van antibodies?
opname matig (SC-> subcutaan, IV)
specificiteit hoog
noem voorbeelden van de oncologie van de bindingslaatsen
receptoren
- hormonen: medroxyprogesteron
- tyrosine kinase receptor antagonisten: sunitibib
enzymen: topo-isomerase remmers (topotecan), Bcr-Abl kinase inhibitor (imatibib [glivec/gleevec])
cytoskelet: paclitaxel (taxol)
DNA: cisplatin
waar gaat farmacokinetiek over?
of je het kan toedienen
kun je een klinisch toepasbare dosering ontwikkelen?
opname, biologische beschikbaarheid, lengte halfwaardetijd etc moet voldoende zijn
wat is verschil in doel tussen industrie en academie?
industrie (waar medicatie wordt gemaakt)
- biochemische expertise
- financien
- marktgericht
academie (waar het wordt toegediend)
- klinische expertise
- volksgezondheid
wat is de drug discovery en development: flowchart/ stappen van geneesmiddelen ontwikkeling?
- therapeutisch concept
- target selectie
- target validation
- lead finding
- lead optimalization
- preclinical development
- clinical development
- regulatory approval
wat is therapeutic concept?
op wat voor ziekte gaan we ons richten?
wat is target selectie?
war zijn de ziekteveroorzakers?
identificatie bindingsplaats (farmacodynamiek)
hoe worden genen en eiwitten in kankercellen geanalyseerd?
genomics (gen expressie arrays: >10000 genen)
proteomics (kinase arrays: tot 1500 eiwitten)
wat is target validation?
veroorzaakt en wel de verwachte ziekte/ verandering
dit is belangrijk voor de uiteindelijke effectiviteit van het geneesmiddel
validatie: moduleer gen in cel of dier met behlup van transgene of knockout cellen en dieren
wat is lead finding?
high troughput screening (HTS)
- compound profiling
- automatied compouund store
- gerobotiseerde en geautomatiseerde in vitro tests
wat is doel lead finding?
van miljoenen naar 1-3 optimale kandidaten
wat is lead compound?
optimalisatie door chemische modificatie
wat zijn voordelen van antibodies/ siRNA als geneesmiddel?
zeer specifiek
minder kans op bijwerkingen
sterk groeiende mogelijkheden
wat zijn nadelen van antibodies/ siRNA als geneesmiddel?
oraal slecht of niet beschikbaar
sommige Ab’s’ immuunreaktie dempt efficientie
hoelang duurt preklinische fase?
4-5 jaar
er wordt gekeken of het medicijn in vivo werkzaam is
waar wordt gekeken in de preklinische fase?
bedoeld voor farmacologische karakterisatie van effectiviteit en toxiciteit
therapeutische bandbreedte
dosis voor verdere klinische tests
waarom diermodellen?
farmacokinetische factoren zijn niet te ocerzien in silico of in vitro
effectiviteit en toxiciteit zijn moeilijk te voorspellen in silico en in vitro
klinische fase (fase 1-1!)
