Toxico : TOXICITÉ PULMONAIRE Flashcards
16/10/24 => Vernhet L.
Pourquoi il y a-t-il un intérêt très important pour la toxicité pulmonaire ?
Voie pulmonaire = principale voie d’exposition
=> Toujours un risque que ce soit absorbé au niveau alvéolaire et au niveau pulmonaire
Quelles sont les principales expositions pulmonaires aujourd’hui ?
- Gaz : vapeurs de solvants, de métaux (beaucoup d’exposition dans le bâtiment)
- Particules (amiante, silice, métaux)
A quoi sont liées des expositions pulmonaires non professionnelles ?
Expositions peu fréquentes (souvent accidentelles) qui engendrent des expositions importantes = toxicités aiguës
Quelles sont les toxicités pulmonaires liées aux expositions non professionnelles ?
➢ Toxicité aiguë : exceptionnel, accidents (catastrophes chimiques : Bhopal en Inde)
➢ Toxicité chronique : Exposition répétée à faible concentration
Caractéristiques de la toxicité pulmonaire chronique ?
Essentiellement centrée sur le développement de la pollution atmosphérique
→ Facteurs favorisants les pathologies pulmonaires (gaz, vapeur, particule)
=> Comportements non volontaires : on vit dans un environnement contaminé
Quels sont les comportement volontaire induisant une toxicité pulmonaire ?
- Toxicité de la fumée de cigarette = source de toxicité chronique
- Touche de nombreuses personnes dans le monde
=> Exposome chimique volontaire
Quels sont les sites d’action des toxiques pulmonaires ?
3 compartiments :
→ Fonction de la réactivité de ces compartiments vis à
vis des :
* propriétés physico-chimiques
* la taille…
Des substances auxquelles nous pouvons être exposés
Caractéristiques des fosses nasales, pharynx et larynx dans la toxicité pulmonaire ?
→ Compartiment 1
* Exposé au + grand nb de particules
* Seules quelques particules passent au compartiment 2
* Barrière face aux grosses
particules qui n’entreront pas dans l’arbre trachéo-bronchique
Caractéristiques de la trachée, bronches et bronchioles ?
- Particules de + petite taille qui accèdent à ce compartiment 2
- exposées aux gaz et vapeurs qui vont être inhalés
- réagir avec les ≠ composants de cet arbre trachéo- bronchique
- s’arrête avant les alvéoles, il s’arrête aux petites bronches
Histologie de la trachée, bronches et bronchioles ?
- épithélium adapté pour éliminer un certain nombre
de polluants environnementaux et professionnels - clairance muco-ciliaire dans tout l’arbre respiratoire
Quelles sont les cellules qui participe à la clairance muco-cilliaire ?
- C ciliées
- C à mucus
- C musculaires lisses
- C de Clara
Caractéristiques des cellules ciliées ?
- Clairance des particules
- Permettent au mucus de remonter tout l’arbre respiratoire → créent un mouvement
- interagissent avec les cellules à mucus
Caractéristiques des cellules à mucus ?
- sécrètent un film aqueux
- possibilité d’interagir avec des particules et gaz et de les capter
Caractéristiques des cellules musculaires lisses ?
- Contrôlent / modulent le diamètre des bronches et bronchioles → bronchomotricité
- régulation des échanges gazeux
- rôle dans l’asthme
Caractéristiques des cellules de Clara ?
- pas nombreuses
- bronchioles
- matériel enzymatique (CYP450) → métabolisme, la biotransformation des xénobiotiques
- toxicité locale par activation de certains produits in situ
Caractéristiques des alvéoles pulmonaires dans la toxicité pulmonaire ?
- unité fonctionnelle
d’échange gazeux - pneumocytes → produire du surfactant, qui va éviter aux alvéoles de se collapser → compliance pulmonaire
Définition de la compliance pulmonaire ?
Capacité des poumons à
se rétracter et à s’expandre en réponse aux mouvements respiratoires et donc assurer l’échange
gazeux
Quelles sont les cellules primordiales aux alvéoles pulmonaires ?
- Pneumocytes 1
- Pneumocytes 2
- Membrane basale
- Macrophages
- Matrice extracellulaire
Caractéristiques des pneumocytes 1 des alvéoles ?
- très étalés
- barrière alvéolaire
- côté externe : membrane basale
- autre côté : cellules endothéliales où ont lieu les échanges gazeux
- très forte vascularisation
- paroi alvéolaire extrêmement fine
- gaz peuvent diffuser → gaz toxiques très lipophiles vont pouvoir diffuser très aisément à travers la barrière alvéolo-capillaire
Caractéristiques des pneumocytes de type 2 des alvéoles ?
- Cellules + grandes sécrétant du surfactant
- Assurer une tension superficielle au niveau des alvéoles
- Compliance des poumons et favorise ainsi la respiration et les échanges gazeux
Caractéristiques de la membrane basale des alvéoles pulmonaires ?
Séparer l’alvéole du capillaire sanguin, maintient l’élasticité des poumons → contribue à ces mouvements respiratoires
Caractéristiques des macrophages alvéolaires ?
- Résidents
- Sentinelles, luttent contre les particules et peuvent phagocyter l’amiante ou la silice
- Immunité innée
Caractéristiques de la matrice extracellulaire des alvéoles ?
- Très riche en fibres élastiques (élastine) pour la compliance
- Peut être modifiée qualitativement et quantitativement par les xénobiotiques
- Alvéole peut acquérir sa structure tertiaire et fonctionner
Quels sont les réponses physiopathologiques liées à une exposition pulmonaire aigue ?
➢ Syndrome irritatif
➢ Hyper-réactivité bronchique
➢ Œdème pulmonaire lésionnel
➢ Fièvre d’inhalation (++)
Caractéristiques du syndrome irritatif ?
- Touche + le compartiment 1
- le + fréquent
- le - dangereux
- provoque des irritations de l’épithélium respiratoire → vont favoriser la toux, rhinites
=> réflexe de toux
Cas sévères de syndrome irritatif ?
- Réaction inflammatoire
- hypersécrétion de mucus
- douleurs et gênes respiratoires
Caractéristiques de l’hyper-réactivité bronchique ?
=> Peut perturber les échanges gazeux
* asthme de façon aiguë ou façon chronique
* exposé à des subs chimiques qui vont stimuler la composante musculaire lisse
* couche musculaire → régule le diamètre des bronches → flux d’air qui va circuler
* bronchospasmes
Quelles sont les substances pouvant entrainer une hyper-réactivité bronchique ?
Toute substance agissant sur les syst adrénergiques => bronchodilatateur : cholinergiques (bronchoconstricteur +++), système NANC
=> stimulent la contract° du muscle lisse, va pouvoir moduler l’activité bronchique, ce sont donc des B2 bronchoconstricteur
Ex de subs entrainement une hyper-réactivité bronchique ?
Sulfites
Caractéristiques de l’œdème pulmonaire lésionnel ?
- Molécules toxiques peuvent léser la structure de l’alvéole pulmonaire → augmenter la perméabilité de cette alvéole
- lésion entraîne une perméabilité alvéolaire
Quelle est la situation la plus dangereuse avec les œdème pulmonaire lésionnel ?
- Situation la + dangereuse, si particules → très petites, si gaz → souvent peu polaires qui vont réussir à atteindre ce 3ème compartiment
- Blocage des échanges gazeux : notion de délai entre l’exposition et la réponse physiopathologique : suffisant d’alvéoles lésées pour que s’exprime cliniquement une insuffisance respiratoire
Quels sont les types d’œdèmes pulmonaires ?
- œdème pulmonaire aigu de type lésionnel → afflux de fluides vers l’alvéole
(passage de sang et liquide extracellulaire au niveau de l’alvéole) - œdème de type fonctionnel
Caractéristiques de l’œdème pulmonaire fonctionnel ?
Il y a :
* insuffisance cardiaque droite
* mauvaise contraction du muscle cardiaque qui entraîne, au niveau pulmonaire, une ↓ des échanges gazeux
Caractéristiques de la fièvre d’inhalation ?
- Limitée à l’exposition professionnelle
- Indépendamment de
l’interaction avec ces 3 compartiments - Possibilité d’inhalation soit de molécules chimiques, soit de molécules organiques
Quelles sont les physiopathologies pulmonaires ?
➢ Bronchite chronique
➢ Emphysème
➢ Fibrose pulmonaire
➢ Cancer
➢ Broncho-pneumopathie chronique obstructive
➢ Asthme chronique (origine allergique ++)
Caractéristiques de la bronchique chronique ?
→ Obstruction partielle des bronches et bronchioles, ↓ des échanges gazeux
* perturbation de la respiration difficulté à l’effort et à la marche
* pathologie longue et grave qui nécessite une prise en charge sérieuse
Définition de la bronchite chronique ?
Toux productive pendant au moins 3 mois et sur 2 années consécutives
Quelles sont les composante de la bronchites chronique ?
3 :
* Hypersécrétion mucus : augmentation de son épaisseur
* Inflammation du tissu, production de mucus et liée à l’infiltration de C immu
* Hyper-réactivité musculaire du tissu bronchique
=> lumière de la bronche est fortement diminuée
Caractéristiques de l’Emphysème ?
- Anomalies du dernier compartiment
- Élargissement anormal des espaces aériens terminaux
- fusion des alvéoles pulmonaires → due à une destruction progressive des parois alvéolaires, du tissu de soutien par des métallo-protéases + élastine
Conséquence de l’emphysème ?
- Perturbation des échanges gazeux et une perte en compliance
- perte de parois élastiques
Quels sont les patients fréquents touché par l’emphysème ?
Fréquent chez les consommateurs chroniques et « gros » consommateurs de tabac
Caractéristiques de la fibrose pulmonaire ?
- mécanisme s’oppose à celui de l’emphysème → réduction des espaces aériens
- alvéole pulmonaire : réduction des échanges gazeux
- Agressions répétées de l’épithélium alvéolaire → régénération des fibroblastes est optimale jusqu’à ca que le tissu soit mal remplacé → réaction inflammatoire → mécanismes de sécrétion de facteurs de croissances stimulent la production
de fibroblastes → product° excessive / accumulation de collagène (de manière qualitative et quantitative) production de cytokines
Conséquence de la fibrose pulmonaire ?
Réduction de la taille des alvéoles perte de réactivité du tissu pulmonaire qui limite la compliance et la souplesse du tissu ainsi que le volume d’échange gazeux
Caractéristiques des cancers pulmonaires ?
Peuvent toucher les trois compartiments → pas de lien entre le cancer des poumons et une fibrose pulmonaire
Qu’est-ce que la broncho-pneumopathie chronique obstructive ?
Correspond à une limitation expiratoire permanente des débits aériens peuvent être liées à un emphysème ou une bronchite chronique
Mortalité de la BPCO ?
Représente 3 à 7 % de la mortalité globale
Conséquence de la BPCO ?
- Limitation expiratoire permanente
- réduction des débits aériens/ventilatoires
=> patients - oxygénés - insuffisances respiratoires
- hypoxie
- engendrer le décès de la personne
Lien entre la BPCO et le tabagisme ?
BPCO tabagique (75 % des patients de BPCO sont fumeurs)
Comment la fumée de cigarette engendre une BPCO ?
- Beaucoup de substances chimiques parmi lesquelles des agents irritants → Inhaler
- Stimuler le syst immu alvéolaire et activer les macrophages alvéolaires
- produire un ensemble de protéines, cytokines → déclenchent l’activation de chimiokine et ainsi d’autres cellules immunitaires : IL-8 → recrutement au niveau pulmonaire des neutrophiles et l’activation de LT
=> Favorise donc une réaction inflammatoire au niveau du tissu pulmonaire
Quels sont les acteurs de la BPCO ?
- Neutrophiles + macrophages + facteurs inflammatoires
- Protéases et MMP (métalloprotéinases) ++ : dégradation de la paroi
alvéolaire → pathologies pulmonaire - Lymphocytes T : LTCD8 participent à la destruction du tissu alvéolaire
Quels sont les MMP ?
=> sécrétées par les C épithéliales, neutrophiles
* MMP12 : élastase l’emphysème
* MMP 1 et 9 : Régulation production du mucus au niveau du territoire bronchique
=> Aussi rôle physiologique
Caractéristiques de l’asthme chronique ?
- Peut avoir des crises d’asthme isolées mais chez certaines personnes elles sont associées à des
allergies - Contact avec un allergène va stimuler la crise
- Asthmes non allergiques => maintenir ce fond d’inflammation surtout si exposée à un produit qui conduit à de l’inflammation où difficultés respiratoires
- Associé à de l’hyperactivité bronchique
Quels sont les toxiques pulmonaires par voies respiratoires ?
- Fumée de cigarette
- Les gaz ou vapeurs ++
- Les particules
- Pollution atmosphérique
Caractéristiques toxique de la fumée de cigarette ?
- Contient environ 4000 substances chimiques
- 4 grands groupes de substances toxiques :
- Nicotine
- Substances irritantes
- Monoxyde de Carbone
- Substances cancérogènes
Impact de la nicotine dans la fumée de cigarette ?
- Agir au niveau du cerveau rôle dans la dépendance
- Contribue aux effets hypertenseurs
Quelles sont les substances irritantes de la fumée de cigarette ?
- molécules contribuent à l’inflammation
- entretiennent l’infiltration de C inflammatoires
- Composés : d’aldéhydes, molécules très réactives (acroléine et formaldéhyde) → former des adduits avec la fonction imine, également de l’ammoniac, les oxydes d’azote
Caractéristiques du monoxyde de Carbone dans la fumée de cigarette ?
- Pas toxique directement
pour l’appareil respiratoire - Entraîne une hypoxie : interagissant avec l’hémoglobine → remplace l’oxygène → limite le transport de l’oxygène
Quelles sont les substances cancérogènes de la fumée de cigarette N
- HAP
- Nitrosamines
Caractéristiques des HAP ?
Réactifs +++ par la fonction époxy
Caractéristiques des Nitrosamines ?
Particulières du tabac : bioactives, formation des composés électrophiles, former des adduits et donc peuvent aboutir à un cancer
Conséquences des substances toxiques de la fumée de cigarette ?
Formation d’adduits sur l’ADN => effet génotoxique. C’est bien la combustion qui
entraîne leur toxicité
Quels facteurs influencent la toxicité pulmonaire des gaz et vapeurs ?
- Durée d’exposition et la concentration
- Propriétés oxydantes
- Solubilité dans l’eau → déterminer leur site d’action
- Lipophilie ou l’hydrophilie
Quels sont les toxiques agissant au niveau des voies aériennes supérieures ?
Substances corrosives avec un caractère pro-oxydant important :
* NH3
* H2SO4
* HCl
* HNO3
=> vapeurs polaires dans l’eau
Caractéristiques des toxiques agissant au niveau des voies aériennes supérieurs ?
- Volatiles et très solubles dans le mucus des voies supérieures
- Diluer dans le mucus et acidifier tout l’environnement => Irritation de l’épithélium des voies aériennes supérieures
Conséquences de l’action des toxiques agissant au niveau des voies aériennes supérieures ?
- Lésions doses-dépendantes
- Brûlures / lésions + importantes comme nécrose des tissus
- Rares cas très graves : acide pourra aller se diluer au niveau des alvéoles et être à l’origine d’œdèmes pulmonaires
- Molécules pas spécifiques de l’arbre respiratoire => irritations cutanées et oculaires
Quels sont les toxiques agissant au niveau alvéolaire ?
- solubles dans l’eau => + profondément dans l’arbre
respiratoire → alvéole pulmonaire : vapeurs nitreuses, le chlore ou le phosgène qui peuvent léser le tissu alvéolaire
Caractéristiques du phosgène ?
=> COCl2
* le + dangereux
* utilisé comme arme chimique : très toxique, très volatile et apolaire
* entraîner des lésions oxydatives importantes car il est capable de former de
l’HCl
* origine d’œdèmes lésionnels caustiques → limiter les échanges gazeux
Utilisation actuelle du du phospgène ?
- industrie chimique
- production de matières
plastiques - mesures de sécurité très importantes pour manipuler ce produit pour éviter toute contamination des travailleurs
Quels sont les facteurs influençant la toxicité des particules ?
- Durée d’exposition et la concentration
- Taille et forme surtout vont déterminer leur site d’action et le type de
pathologie induite
Localisation d’action des particules selon leur taille ?
- Taille > à 100µm ne peuvent pas rentrer dans l’arbre respiratoire
- 10 et 100µm → voie aérienne supérieure : particules extra thoraciques
- Taille < 10µm compartiment thoracique particules trachéo bronchiques
- Taille < 4µm compartiment alvéolaire : les particules alvéolaires ou respiratoires
Relation entre la taille des particules et leur localisation ?
+ les particules sont petites, + elles peuvent rentrer dans l’arbre respiratoire :
- PM 10 = particule ayant un diamètre ≥ à 10 µm
- PM 2,5 = 2,5 µm < diamètre < 10 µm
Caractéristiques des nanoparticules ?
=> diamètre < à 0,1µm
* se déposent de façon + importante dans les compartiments alvéolaires
* peuvent être absorbées au niveau systémique
Exemple de particules toxiques pulmonaires ?
- amiante
- Silice
- particules de métaux
Pourquoi l’amiante est un toxique ?
- très friable/cassante
- composée des fibres de minéraux silicatés
- isolation des bâtiments
- longue d’environ 1 à 1,5 µm qui atteint et interagit avec le territoire alvéolaire
Quelles sont les conséquences de l’exposition à l’amiante ?
- Pathologie liée à l’amiante est l’Asbestose
- Pathologie liée à l’amiante est l’Asbestose
- Va provoquer la production des ROS
Caractéristiques de l’asbestose ?
Asbestose, puis se transformant en fibrose → insuffisance respiratoire → fixe sur les macrophages alvéolaires résidents et entraîne leur activation pour essayer de phagocyter ces particules et donc provoquent l’inflammation chronique du territoire alvéolaire
Caractéristiques de la toxicité de la silice ?
- Exposition essentiellement professionnelle (extraction des carrières, fonderie, verre…)
- Répartition dans l’organisme est beaucoup plus large de par sa diffusion plus grande dans les tissus
Caractéristique de la silicose ?
- Pathologie inflammatoire chronique irréversible
- Appartient également au groupe des pneumoconioses
Fonctionnement de la silicose ?
Macrophages → lésions des cellules épithéliales alvéolaires → fibrose → insuffisance respiratoire irréversible → cancer → sclérodermie systémique
Qu’est-ce que l’inflammasome ?
Responsable de production d’interleukine 1β → plateforme protéique qui réunit des molécules adaptatrices dont la caspase 1 → capable de cliver la pro-interleukine 1β en IL1β → permet donc d’induire la forme active de l’IL1
Conséquence d’une toxicité à la silice ?
- Court terme : protéine cytokine très inflammatoire
- Long terme peut aboutir à une fibrose pulmonaire irréversible qui entraîne la réduction des échanges gazeux et une insuffisance respiratoire irréversible
- Egalement un risque de cancer
- Suspect aujourd’hui que la silice peut aussi joue un rôle ou favoriser les risques auto-immuns dans certaines pathologies => comme la sclérodermie systémique
Exemple de métaux causant 1 toxicité pulmonaire ?
Cd, As, Cr, Ni
Conséquence de la toxicité des métaux ?
- Origine de cancer
- l’emphysème à la suite d’une exposition chronique notamment due à sa présence dans la fumée de cigarettes
(* Fibrose possible)
Qu’est-ce que la fièvre des métaux ?
Maladie transitoire généralement bénigne liée à une exposition chronique
* Elle entraîne une hyperthermie bénigne, frissons, myalgie, nausée, vomissement, oppressions
thoraciques
Quelles sont les particules “autres” qui entraine une toxicité pulmonaire ?
- Inhalation de petites
particules, peut s’avérer dangereux - Poussière de bois, laine de verre, poussières organiques
Caractéristiques de la BPCO agricole ?
due à une exposition aux poussières organiques : déjections animales, graines, la paille (génèrent des poussières)
Quels sont les polluant atmosphérique causant une toxicité pulmonaire ?
SO2, NO3, O3, CO …
Quelles sont les sources d’émission des polluant atmosphériques ?
- Trafic automobile
- fumées des usines
- activités industrielles et agricoles
- secteur tertiaire et résidentiel
Effets sanitaires sur la pollution atmosphérique ?
- origine de cancers poumon liés aux particules fines + dioxyde d’azotes, ozone
- OMS : pollution atmosphérique comme
cancérogène pour l’Homme
Comment expliquer la toxicité des diesels ?
- Contiennent des noyaux
carbonés capables de fixer
d’autres molécules chimiques - peuvent s’agglutiner sont
présentes dans une phase gazeuse - peut être solubilisée au niveau alvéolaire puis capillaire
- peuvent être distribuées
dans l’organisme et avoir un impact systémique
Quelles sont les possibles conséquence de la pollution diesels ?
- AVC
- Cancers du poumon, asthme, bronchite chronique
- Cancer de la vessie
- Rhinite, pharyngite, allergies
- Arythmie cardiaque, infarctus
- Athérosclérose, hypertension
Quelles sont les approches in vivo de l’évaluation de la toxicité ?
- Exploration fonctionnelle : la pléthysmographie
- Les lavages bronchiques
- Histopathologie
Qu’est-ce que la pléthysmographie ?
- Mesure du volume gazeux thoracique fondé sur la loi des gaz parfaits
- Le volume d’une quantité de gaz donnée varie en sens inverse de la pression
Que permet de mesurer la pléthysmographie ?
Mesure de :
- Volumes pulmonaires (capacité totale, volume résiduel)
- débits respiratoires
- résistances des voies aériennes à l’écoulement de l’air
Principes des lavages bronchique/broncho-alvéolaires ?
- peut introduire par voies respiratoires un liquide
- permet de laver les bronches et les compartiments alvéolaires
- on répète 2-3 fois le lavage et ensuite on recueille ce liquide de lavage
- on fait des analyses pour rechercher des cytokines et les différents types cellulaires
Principe de l’histopathologie ?
- Biopsies pulmonaires et on réalise une analyse
histopathologique pour confirmer qu’on a une infiltration de fibroblastes au niveau du tissu prélevé - Parfois utilisée mais reste rare car les gens ont déjà des problèmes respiratoires : acte invasif
- Analyse dépôt de collagène lors de fibrose, pour confirmer un diagnostic
Quelles son les approches in vitro de l’évaluation de la toxicité ?
Cultures
Principe de la culture cellulaire dans l’étude de l’évaluation de la toxicologie ?
- Cultures = soit des lignées, soit cultures primaires
- On peut faire des cultures primaires à partir du prélèvement par biopsie, on recherche les macrophages, cellules épithéliales, bronchiques ou alvéolaires
- On peut aussi isoler les fibroblastes de ces cultures primaires
- Derrière on peut faire des analyses pharmacologiques pour comprendre leur fonctionnement
