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{P3} Sciences biologiques > Bioch : ACIDES NUCLEIQUES (2) > Flashcards

Bioch : ACIDES NUCLEIQUES (2) Flashcards

01/10/24 => AUGAGNEUR

1
Q

Action des intercalant à l’ADN ?

A

S’intercalent dans le double brin d’ADN

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Q

Exemple d’intercalant à l’ADN utilisés en thérapie ?

A
  • Proflavine
  • Anthracyclines de 1ère génération
    • Daunomycine (Rubidomycine)
    • Doxorubicine
  • Anthracyclines de 2ème génération
    • Mitoxantrone
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Q

Propriétés de la proflavine ?

A
  • désinfectant bactériostatique contre les bactéries à Gram +
  • carcinogène → mutations et délétions en présence de lumière
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4
Q

Caractéristiques de la Daunomycine ?

A
  • TTT des leucémies aiguës et de la maladie de Hodgkin
  • Blocage de la réplication, intercalant entre les paires G-C
  • EI : Toxicité cardiaque cumulative mais pas d’effet mutagène
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Q

EI de la doxorubicine ?

A

Toxicité cardiaque cumulative mais pas d’effet mutagène

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6
Q

Caractéristiques de la mitoxantrone ?

A
  • TTT cancer du sein avancé, leucémies aiguës, lymphomes non-hodgkiniens et cancer de la prostate
  • EI : Toxicité cardiaque moindre
  • effets secondaires - lourds → balance plutôt en faveur des bénéfices
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7
Q

Quel est le dogme central de la biologie moléculaire ?

A

ADN, ARN, protéines
🡺 ADN = support de l’information génétique, réplication, transcription en ARN
🡺 ARN = molécule intermédiaire qui donne des protéines, permet le transfert de l’information génétique
🡺 Protéines = fonction

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8
Q

Quels sont les différents types d’ARN ?

A

● ARNm
● ARNr
● ARNt
● ARN régulateurs (ARNi, miRNA, sRNA chez les procaryotes, lnRNA chez les eucaryotes)
● ARN génomiques
● ARN guide

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9
Q

Caractéristiques des ARNm ?

A
  • transfert de l’information génétique codée
  • 5% de l’ARN de la cellule seulement mais très diverse
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10
Q

Caractéristiques de l’ARNr ?

A
  • constituant du ribosome, machinerie de traduction
  • 80-85% ARN totaux
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11
Q

Caractéristiques de l’ARNt ?

A
  • fixent les AA et les apportent au ribosome
  • 15% ARN totaux
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12
Q

Caractéristiques des ARN régulateur ?

A
  • régulateur
  • influent sur la stabilité ou l’accessibilité de leurs cibles
  • Diversité ++++
  • Presque jamais codant
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13
Q

Caractéristiques des ARN génomiques ?

A
  • virus et rétrovirus
  • simple brin ou double brin
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14
Q

Caractéristiques des ARN guide ?

A
  • petits transcrits
  • 50-70 nucléotides
  • rôle de matrice d’ARN pour l’ADN-télomérase
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15
Q

Quelles sont les différences majeures de l’ARN avec l’ADN ?

A

● Le ribose remplace le désoxyribose
● L’uracile remplace la thymine
● Molécule linéaire courte (qq 10 aines à 10 000 nucléotides)
● + souvent monocaténaire
● Stabilité : ARN + labile à cause du sucre → réactivité + importante liée groupement OH en C2
● Appariements non canoniques tolérés dans l’ARN (G-U ⇒ 2 liaisons hydrogène)

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16
Q

Quelles sont les possibilité de structures secondaires pour les ARN ?

A
  • Double hélice A
  • tige-boucle
  • pseudonœud
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17
Q

Caractéristiques de la double hélice A (de l’ARN) ?

A
  • Même molécule d’ARN peut avoir une complémentarité de base avec une autre partie de la molécule
  • Appariement ADN monoquatenaire
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18
Q

Exemple de la double hélice d’ARNt ?

A

ARNt avec un simple brin enroulé
formant :
● petit sillon peu marqué
● grand sillon très profond

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19
Q

Caractéristiques de la tige boucle de l’ARN ?

A
  • Séq complémentaires au sein d’un même brin qui peuvent entraîner un repliement avec une boucle de taille variable
  • Peut faire dérailler la polymérase pour stopper la transcription
  • Peut masquer site de fixation aux ribosomes chez les bactéries
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20
Q

Caractéristiques du pseudonœud chez l’ARN ?

A
  • tige-boucle dont la partie boucle est + longue
  • sur la partie boucle : appariement avec une autre région
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21
Q

Quelles sont les structures qui permettent les structures IIr de l’ARN ?

A

Séq répétées inversées => permettent d’avoir des régions complémentaires pouvant s’apparier

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22
Q

Caractéristiques des séquences répétées inversées de l’ARN ?

A
  • peuvent être très proches ou éloignées
  • Régions très éloignées en termes de structure primaire peuvent interagir ensemble
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23
Q

Quelles sont les caractéristiques de l’ARN procaryote ?

A
  • 1er codon : Méthionine ou Valine
  • Shine Dalgarno en 5’UTR : site de fixation au ribosome
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24
Q

Quelles sont les caractéristiques de l’ARN eucaryote ?

A

*1er codon : Méthionine
* Coiffe en 5’ reconnue par le ribosome
* Queue poly-A en 3’
* Epissage : présence d’introns
* Séquence de Kozak indique où commencer la traduction

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25
Q

Importance de la structure de l’ARN ?

A

ARN non codants
=> Structure est au - aussi importante que la séquence

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26
Q

Comment vérifier l’hypothèse que “la structure secondaire d’ARN homologues est conservée entre espèces différentes” ?

A

La présence d’un appariement est conservée mais pas nécessairement la nature des bases impliquées :
mutations compensatoires (on
conserve la structure malgré la seq différente !!)

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27
Q

Importance des ARNt ?

A

Trait d’union entre les AN et les AA, ils apportent les AA aux ribosomes

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28
Q

Nature des bases sur l’ARNt ?

A

=> Beaucoup de bases modifiées
● dihydrouridine
● inosine
● pseudouridine
● ribothymidine

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29
Q

Caractéristiques de l’inosine ?

A

peut s’apparier avec 3 bases (G/C/U) → permet à l’ARNt de :
* reconnaître plusieurs codons sans se tromper
* ne pas avoir autant d’ARNt dans la cellule que de codons

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30
Q

Caractéristiques de la pseudouridine ?

A

stabilise l’ARNt

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31
Q

Caractéristiques de la ribothymidine ?

A

Donne le nom de boucle “T”

32
Q

Quels sont les objectif de la mutation des bases de l’ARN ?

A

=> modifications post-transcriptionnelles :
Stabiliser l’ARNt pour permettre à la molécule de réaliser son activité

33
Q

Quels sont les sites de fixation du ribosome ?

A

3 sites de fixation aux ARNt :
- Site A : liaison à l’Aminoacyl-ARNt apporté par le facteur d’élongation EFTu qui a besoin de GTP
- Site P : liaison au ‘Peptidyl-ARNt’
- Site E : Exit = site expulsion de l’ARN

34
Q

De quel “accessoire” le ribosome a-t-il besoin pour permettre la traduction ?

A

les protéines

35
Q

Qu’est-ce qu’un ribozyme ?

A

ARN doué d’une activité enzymatique catalytique

36
Q

Exemple de ribozymes ?

A

● ARN ribosomiques
● Maturation ARNt (ribonucléase P)
● Epissosome (snRNA)
● Autoépissage d’ARN viraux

37
Q

Quelle est la découverte de Sidney Altman ?

A
  • Coup de ciseaux pour maturer l’ARN de transfert effectué par un complexe ribonucléo protéique
  • Si garde uniquement l’ARN du ciseau, il garde son activité
38
Q

Qu’elle est la découverte de Thomas Cech ?

A
  • ARN capable de s’auto cliver en initiant lui-même des attaques nucléophiles pour modifier sa séq et permettre la traduction
39
Q

Quel paramètre confère l’activité catalytique de l’ARN ?

A

2’-OH de l’ARN rend la molécule instable mais pouvant catalyser des réactions chimiques

40
Q

Propriété de l’autolyse de l’ARN en conditions alcalines ?

A

Les ribozymes peuvent aussi catalyser la réaction inverse de ligation

41
Q

Rôle du ribozyme en tête de marteau ?

A

intervenir sur la réplication des virus à ARN

42
Q

Rôle de la ribonucléase P ?

A

Maturation de l’ARNt :
● 3’ 🡪 région cruciale pr branchement de l’AA, doit finir par CCA
● 5’ 🡪 tant qu’on n’a pas coupé = pas mature = pas de branchement
=> acteur responsable de la coupure en 5’ : la ribonucléase P

43
Q

Structure de la ribonucléase P ?

A

2 molécules qui s’associent ensemble, 2 sous-unités : 1 protéique et 1 ribonucléique

44
Q

De quoi découlent les RNA world ?

A

Volonté de développer les technologies liées à l’ARN

45
Q

Quel est le 1er RNA world ?

A

ARN était capable :
* de conserver l’info génétique
* d’avoir une certaine réactivité
* de se réplique
=> support de l’information

46
Q

Quel est le 2ème RNA world ?

A

systèmes biologiques d’aujourd’hui où l’ARN joue un rôle actif dans la catalyse des réactions biochimiques

47
Q

3ème RNA world ?

A

Celui de la recherche et du développement

48
Q

Que sont les oligonucléotides antisens (OA ou ASO) ?

A
  • Séq oligonucléotides de qq nucléotides à qq dizaines de nucléotides
  • séq antisens complémentaire à la séquence qu’on veut cibler
49
Q

Action des ASO ?

A
  • va s’apparier à l’ARN cible
  • pour inhiber la fonction de l’ARN
  • modifier la structure IIr de l’ARN pour permettre qu’il soit + traductible (+ actif)
50
Q

Pourquoi préfère-t-on travailler les ASO sur les ARN ?

A
  • Ce n’est pas le support de l’info génétique mais transition
  • Pas besoin de rentrer dans le noyau
51
Q

Quelles sont les modifications de l’ARN à réaliser pour que la techniques des ASO fonctionne ?

A

=> modifications structurelles car il n’est pas stable
* Augmentation de l’affinité : interaction doit ê très spécifique, forte et durable
* Améliorer la résistance aux nucléases : Durée de vie d’un ARNm classique = 5 min
* Améliorer les propriétés pharmacocinétiques : stable et pas éliminer trop rapidement
/!\ Parfois besoin d’aller au-delà d’un appariement classique

52
Q

Caractéristiques des modification de l’ARN de 1ère génération ?

A

Sur le squelette phosphodiester : mettre un souffre, CH3 ou un N à la place de O

53
Q

Objectif des modifications de l’ARN de 1ère génération ?

A

➔ Diminution des réactions de clivage liées à l’oxygène, meilleure résistance aux nucléases
➔ Augmentation de la liaison aux protéines plasmatiques → réduction de la clairance et de l’excrétion urinaire : augmente les propriétés pharmacocinétiques

54
Q

Inconvénient des modifications de l’ARN de 1ère génération ?

A
  • toxicité cellulaire
  • résistance relative aux endonucléases et exonucléases
55
Q

Caractéristiques des modifications de l’ARN de 2ème génération ?

A

Modifications sur le sucre en 2’

56
Q

Objectif des modifications de l’ARN de 2ème génération ?

A

Augmenter le Tm et la résistance aux nucléases

57
Q

Principe des modifications de l’ARN de 2ème génération ?

A

Modification en 2’ du cycle : Remplacement de l’hydrogène par un groupe O-méthyl (2’-O-Me), O-Méthoxyehtyl (2’-MOE) → dérivés 2’O alkylés

58
Q

Caractéristiques des modifications de l’ARN de 3ème génération ?

A

modifications sont relativement lourdes :
* LNA (Locked Nucleic Acid)
* PNA (Peptid Nucleic Acid)
* PMO : dérivés morpholino non chargés

59
Q

Caractéristiques des LNA ?

A
  • Acides nucléiques bloqués
  • Verrouillage du ribose par un pont
    méthylène entre C2’-C4’
60
Q

But des LNA ?

A

Meilleure affinité envers l’ARN cible et meilleure résistance aux nucléases

61
Q

Principe des PNA ?

A
  • analogues non chargés
  • Grosse modification : remplacement du squelette sucre phosphate par un squelette peptidique
62
Q

But des PNA ?

A
  • meilleure résistance aux nucléases
  • RNase H n’est pas capable de les dégrader
63
Q

Principe des PMO ?

A
  • Dérivés morpholino non chargés → remplacement du sucre par un anneau morpholine et de la liaison phosphodiester ou phosphorothiodate par un phosphorodiamidate non chargé
64
Q

But des PMO ?

A
  • Pour diluer les réactivités liées à l’oxygène
  • Très grande résistance aux
    nucléases, ces molécules sont beaucoup + stables que les autres
    => Les + utilisés
65
Q

Quels sont les “autres” types de modification de l’ARN ?

A
  • Bases classiques
  • modifications sur les pyrimidines notamment au niveau du carbone 5 pour donner C-5 propynyl des pyrimidines
66
Q

Rôles des ASO ?

A
  • Moduler spécifiquement le transfert de l’information génétique
  • On veut empêcher le transfert de l’information génétique
67
Q

Quels sont les types d’ASO ?

A

2 classes en fonction du mécanisme d’action :
* ASO RNase-H dépendant (cliveurs)
* ASO stérique-bloquants (bloqueurs)

68
Q

Caractéristiques des ASO RNase-H dépendant ?

A
  • conduit à une hydrolyse de l’ARN au sein des duplex ADN/ARN
  • Peuvent cibler + ou - n’importe quelle partie de la molécule et on aura une coupure
  • N’empêche pas la transcription
69
Q

Comment fonctionne les ASO RNase-H dépendant ?

A

Copie d’ARN → Fixation → Destruction → Résultat
⇒ Ne fonctionne que sur les désoxyribonucléotides naturels et leurs analogues comportant des
phosphorothioates ou des phosphorodithioates

70
Q

Comment fonctionnes les ASO stérique-bloquants ?

A

occupent une région spécifique
de l’ARN et empêchent la traduction, l’épissage ou la régulation post-transcriptionnelle

71
Q

Pourquoi certains ASO sont bloqueurs ?

A

Fonction de la nature de la molécule, au fur et à mesure qu’on fait des modifications, on altère les
propriétés originelles des AN

72
Q

Actions des différentes modifications des ASO ?

A
  • Modifications des sucres : 2’-fl, 2’-me, 2’-méthoxy ne recrutent pas la RNase H
  • Modifications de l’orientation du sucre sur la base affectent l’activation de la RNase H
  • Changements du squelette influencent la capacité des ASO à activer la RNase H → modifications des ASO peuvent donc se faire à 3 niveaux : niveau des bases, au niveau des
    riboses et au niveau du squelette
73
Q

Quelles peuvent être les conséquence de la liaison de l’oligonucléotide à l’ARNm ?

A
  • Bloquer physiquement la capacité des ribosomes à se déplacer le long de l’ARNm empêchant la traduction donc la synthèse de la protéine
  • Accélérer la vitesse à laquelle l’ARNm est dégradé dans le cytosol via les Rnases (modification de la structure de l’ARN donc modification de sa stabilité)
74
Q

Principe des LNA ?

A
  • Pré-organise l’acide nucléique pour interagir avec sa cible ARN ou ADN et augmente l’affinité pour sa
    séquence cible complémentaire
  • Augmentent le Tm de 5 à 10°C pour leurs cibles
    => MAIS il n’y a plus de recrutement de RNase H
75
Q

Fonctionnement des LNA ?

A
  • présents aux extrémités de l’ASO, permettent d’augmenter l’affinité pour la cible
  • partie centrale qui ne contient pas de LNA va quant à elle activer la RNase H
76
Q

But des LNA ?

A

meilleure résistance aux nucléases

77
Q

Devenir de la ribose avec les LNA ?

A
  • Ribose verrouillé en conformation C3’-endo par un pont méthylène
  • utilisation donne à l’oligonucléotide une + grande affinité envers l’ARN cible avec une augmentation de la T° de fusion du complexe de 2° à 8°

{P3} Sciences biologiques (42 decks)

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