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{P3} Sciences biologiques > Toxico : MÉTABOLISME DES XÉNOBIOTIQUES > Flashcards

Toxico : MÉTABOLISME DES XÉNOBIOTIQUES Flashcards

13/09/24 => C. ANINAT

1
Q

Définition d’un xénobiotique ?

A

Toute substance étrangère à l’organisme, non synthétisée par l’organisme à laquelle on
va être exposé

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2
Q

Quels sont les xénobiotiques pouvant êtres absorbés par l’organisme ?

A

Celles à caractère lipophile

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3
Q

Qu’est-ce que le métabolisme des xénobiotiques ?

A

transformation d’un composé hydrophobe (xénobiotique) en composé hydrophile qui va pouvoir être éliminé dans les urines, dans les selles, ou par la bile => empêchent l’accumulation des xénobiotiques dans notre corps

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4
Q

Quel est l’organe le plus impliquée dans le métabolisme des xénobiotiques ?

A

Foie => rôle de barrière

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5
Q

Chemin d’un xénobiotique (per os) ?

A

Absorbé au niveau du tube digestif, passe par la veine porte, arrive au foie puis passe dans la circulation générale

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6
Q

Qu’est-ce que l’effet de premier passage hépatique ?

A

Composé initial qui est actif et le fait de le métaboliser va le rendre inactif => diminue la proportion de médicament qui arrive dans
la circulation générale
=> Pose pb sauf si prodrogues

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7
Q

Quelles sont les étapes de la biotransformation des xénobiotiques ?

A
  • Phase 0 : Entrée des xénobiotiques dans la cellule
  • Phase I : étape de fonctionnalisation
  • Phase II : phénomène de conjugaison
  • Phase III : expulsion de conjugué ou de produit parent
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7
Q

Quelles sont les voies qui permettent d’éviter l’effet de premier passage hépatique ?

A

● Voie sublinguale
● Voie rectale
● Voie sous cutanée, intra musculaire, intra-veineuse
● Voie par inhalation, gaz…

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8
Q

Caractéristiques de la phase 0 de la métabolisation des xénobiotiques ?

A

entrée selon 2 processus :
* Par diffusion passive si le composé est assez hydrophobe
* Par des transporteurs d’influx

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9
Q

Caractéristiques de la phase I de la métabolisation des xénobiotiques ?

A
  • Consiste en l’ajout ou le retrait d’un groupement hydroxyle sur le xénobiotique
  • plusieurs systèmes enzymatiques permettant ce type de réactions : cytochromes P450 (CYP), des mono-oxydases
  • Majoritairement, les métabolites de phase I ne sont pas toxiques MAIS si ils le sont ils sont + toxiques que ceux de phase 2
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10
Q

Caractéristiques de la phase II de la métabolisation des xénobiotiques ?

A
  • Conjugaison d’un substrat hydrophile sur le métabolite => glutathion, des groupements sulfates, des groupements glucuronides
  • Intervention des transférase
  • formation d’un métabolite de phase II : + hydrophile
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11
Q

Caractéristiques de la phase III de la métabolisation des xénobiotiques ?

A
  • Action des transporteurs d’efflux : sortie du métabolite hors de la cellule (soit dans la bile, dans le sang, les urines…)
  • transporteurs au pôle biliaire (=apical) : facilitent l’expulsion dans la bile
  • transporteur au pôle basal (sanguin) : expulsion dans le sang
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12
Q

Caractéristiques du système des mono-oxygénases à cytochromes P450 ?

A
  • Système multienzymatique qui permet de catalyser la réaction suivante :
    RH+ 2H+ + O2 + 2e- → R-OH + H2O (hydroxylation)
  • Electrons sont apportés par le NADPH/NADP+
  • Localisation :
    ● RE lisse +++
    ● Membrane interne de la mitochondrie
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13
Q

Caractéristiques du système des mono-oxygénases à cytochromes P450 dans le RE lisse ?

A
  • côté cytosolique
    ● NADPH donneur d’électrons
    ● NADPH cytochrome P450 oxydoréductase = chaîne de transport d’électrons : transfert de 2 e-
    ● Certains cas e- donnés par : le cytochrome b5 oxydoréductase : transfert d’1 e-
    ● L’oxydase terminale : CYP450 (1 ou +) : hémoprotéine
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14
Q

Caractéristiques du système des mono-oxygénases à cytochromes P450 dans les mitochondrie ?

A
  • Membrane interne des mitochondries
  • NADPH et le transporteur l’adrénodoxine
    réductase (flavoprotéine) = donneur d’e-
  • CYP 2E1
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15
Q

Structure des cytochrome P450 ?

A
  • hémoprotéines avec apoprotéine + groupement hème prosthétique de fer 9 (protoporphyrine de fer 9)
  • Partie COOH terminale permet l’accrochage du groupement hème au niveau du thiolate d’une cystéine
  • Partie NH2 terminale permet l’ancrage du cytochrome P450 à la membrane du RE
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16
Q

Importance du cycle catalytique des cytochrome P450 ?

A

Certains isoformes de cytochromes P450 peuvent tourner à vide (CYP2E1) → rejet d’espèces réactives de l’oxygène

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17
Q

Quelles sont les réaction d’oxydation dépendante des mono-oxygénase à cytochromes P450 ?

A

● Désalkylation d’un substituant lié à un atome d’azote, d’oxygène ou de soufre
● Hydroxylation : ajout d’un OH
● N-hydroxylation ajout des amines I, II, III
● Déhalogénation oxydative, désaminations
● Époxydation : formation de composés généralement très réactifs : forment des adduits aux protéines et à l’ADN

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18
Q

Quelles sont les réaction de reduction dépendante des mono-oxygénase à cytochromes P450 ?

A

● Azo-réduction
● Nitro-réduction
● Carbonyl-réduction

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19
Q

Quelles sont les réaction d’hydrolyse dépendante des mono-oxygénase à cytochromes P450 ?

A

● Hydrolyse d’un ester
● Hydrolyse d’un amide

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20
Q

Quand parle-t-on de famille ou de sous famille de cytochrome P450 ?

A
    • de 40% d’homologie = CYP d’une même famille (un chiffre)
    • de 55% d’homologie entre eux : même sous famille (Lettre majuscule)
  • dernier chiffre correspond à une isoforme
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21
Q

Génome des cytochromes P450 chez l’Ho ?

A

57 gènes répartis en 18 familles et 43
sous familles

22
Q

Quelles sont les “catégories” de cytochrome P450 chez l’Ho ?

A
  • Impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques
  • Intervenant dans le métabolisme des composés endogènes
  • Certains agissent dans le métabolisme des xénobiotiques ET composés endogènes (CYP3A4)
23
Q

Caractéristiques des CYP impliqués dans le métabolismes des xénobiotiques ?

A
  • 1 isoforme capable de métaboliser plusieurs substrats => non spécifiques
  • énormément de polymorphisme génétique
  • 1 Xénobiotique peut être pris en charge par plusieurs cytochromes : soit des métabolites différents (même pour 1 même CYP) soit pour donner le même métabolite
24
Q

Caractéristiques des CYP impliqués dans le métabolismes des composés endogènes ?

A
  • Ils sont ultra spécifiques
  • Ils interviennent dans la synthèse de prostaglandines, eicosanoïdes, vitamines, d’Ac
    gras et dans 1 des étapes de la synthèse des stéroïdes
  • Très peu de polymorphisme génétique
  • Un substrat pris en charge par un cytochrome
25
Q

Quelles sont les familles de CYP les plus impliquées dans le métabolismes des xénobiotiques ?

A

3 familles : 1,2,3

26
Q

Caractéristiques des cytochromes 2D6, 3A7 et 34A, et 2E1 ?

A
  • 2D6 : Intervient dans 30% du métabolisme des xénobiotiques
  • 37A : exprimé chez le fœtus, sauf en cas de cancer hépatique
  • 3A4 métabolise 50% des médicaments
  • 2E1 inductible par l’éthanol et peut produire beaucoup de réactifs oxydants
27
Q

Localisation du cytochrome P450 ?

A

● Les hépatocytes ++++
● Les C épithéliales intestinales : entérocytes
● Les cellules de Clara (bronchioles des poumons) ainsi que dans les pneumocytes de type 2
● Les reins
● Les kératinocytes de la peau
● Barrière hématoencéphalique
=> Les CYP sont localisé au niveau des lieux de sortie et d’entrée des xénobiotiques

28
Q

Quels sont les types d’inhibitions des cytochrome P450 ?

A

2 types d’inhibition :
● L’inhibition réversible
● L’inhibition irréversible

29
Q

Quels sont les types d’inhibition réversibles des cytochromes P450 ?

A
  • Inhibition compétitive
  • Inhibitions non compétitives
  • Inhibitions dites réversibles mais quasi irréversibles
30
Q

Caractéristiques de l’inhibition compétitive des cytochromes P450 ?

A

molécule Y et X
Si on les met en même temps, celui qui aura la meilleure affinité va prendre la place de celui qui a une moins bonne affinité et il ne pourra pas être métabolisé => inhibition du métabolisme

31
Q

Caractéristiques des inhibition non compétitive des cytochromes P450 ?

A

modification conformationnelle

32
Q

Caractéristiques de l’inhibition réversibles mais quasi irréversibles de cytochrome P450 ?

A
  • molécules qui vont se fixer directement sur le fer de l’hème => bloque le site catalytique => enzyme n’est plus fonctionnelle
33
Q

De quoi le kétoconazole est il un inhibiteur ?

A

CYP 3A4

34
Q

Quelles sont les inhibitions irréversibles des cytochromes P450 ?

A

métabolites formés par le cytochrome P450 : médicament qui va être métabolisé par le cyp 450 => donne un métabolite très réactif qui va faire des liaisons covalentes avec un des AA du cyp450
* Acides tiénilique
* Clopidogrel

35
Q

Comment peut ê induite l’expression des CYP 450 ?

A
  • Soit augmentation de la transcription du gène : (facteurs de transcription) ou des récepteurs nucléaires qui entraînent l’expression du gène
  • Soit une stabilisation de l’ARNm (Uniquement pour le CYP2E1)
  • Soit une stabilisation de la protéine par inhibition du protéasome
36
Q

Quels sont les récepteurs nucléaires impliqué des l’augmentation de la transcriptions par l’intervention de récepteurs nucléaires ?

A
  • Récepteur AhR : induction CYP450 1A et 1B
  • Récepteur CAR : l’induction CYP450 2B et enzymes de phase II
  • Récepteur PXR : induction CYP450 3A
  • Récepteur PPAR : induction CYP450 4A
37
Q

Que fixent les récepteurs AhR ?

A

Fixation d’hydrocarbure polycycliques aromatiques
ex : Benzoapyrène → passe dans C pulmonaires → active le récepteur AhR → induction des CYP 1A et 1B → production d’un métabolite toxique

38
Q

Que fixent les récepteur CAR ?

A

Fixation des barbituriques

39
Q

Que fixent les récepteur PXR ?

A

Fixation des stéroïdes et de la rifampicine

40
Q

Quelles sont les “autres” enzymes de la phase I de la métabolisation des xénobiotiques ?

A
  • époxydes hydrolases
  • alcool et aldéhyde déshydrogénases (ADH et ALDH)
  • Flavine mono-oxygénase
  • Mono et di-amine oxydase
  • Hydrolase
41
Q

Caractéristiques des époxydes hydrolases ?

A

Substances très réactives qui peuvent former des adduits à l’ADN → à long terme entraîner des cancers
=> clivent l’époxyde en diol

42
Q

Caractéristiques de l’alcool et l’aldéhyde déshydrogénases ?

A

1) L’éthanol pris en charge par l’alcool déshydrogénase (ADH) → aboutit formation d’acétaldéhyde
2) acétaldéhyde est ensuite pris en charge par l’aldéhyde déshydrogénase (ALDH)

43
Q

Quelles sont les différentes enzymes de la phase II du métabolisme des xénobiotiques ?

A
  • UDP Glucuronyl Transférase (UGT)
  • glutathion S transférase (GST)
    (entres autres)
44
Q

Caractéristiques de la glutathion S transférase ?

A
  • ajout d’un groupement glutathion sur un substrat issu de la phase Ⅰ ++
  • enzymes ubiquitaires
  • groupement thiolate de la cystéine (fait la liaison au substrat)
  • Elimination de leur métabolites :
    1 - Intervention d’une dipeptidase : coupure pour donner un métabolite composé uniquement par la cystéine
    2 - N acétyl transférase : conjugué N acétyl L cystéine → composé retrouvé dans les urines ou bêta lyase : conjugué thiol pris en charge par des S méthyl transférase → composé retrouvé dans les urines
45
Q

Caractéristiques de l’UDP Glucuronyl Transférase ?

A
  • métabolisent 40% à 60% des médicaments
  • ajout d’un D-hexose, le ꞵ-D-glucuronide sur un substrat fonctionnalisé issu de la phase Ⅰ
  • L’UGT1A1 intervient dans le métabolisme de la bilirubine
  • principalement dans les cellules du foie et du tube digestif, dans la lumière interne du RE lisse
  • métabolites formés par les UGT sont éliminés dans la bile, par le cycle entéro-hépatique : métabolites réabsorbés au niveau du duodénum => les ꞵ-glucuronidases retransforment la molécule en son métabolite de départ
46
Q

Quelles sont les différentes familles de GST ?

A

3 super familles de GST :
- GST solubles dans le cytosol GST principales dans le métabolisme des xénobiotiques
- GST mitochondriales
- GST membranaires : membrane RE et membrane des organites → peu dans métabolisme des xénobiotiques

47
Q

Quelles sont les familles de GST solubles ?

A

7 familles chez l’homme : alpha, mu, pi, theta, omega, sigma et zéta

48
Q

Quels sont les transporteurs qui interviennent dans la phase 0 et III du métabolisme des xénobiotiques ?

A
  • OATP et OCT sont des transporteurs d’influx
  • MRP3 et MRP4 sont des transporteurs d’efflux => consomment ATP
  • MDR1 et MDR3 sont des transporteurs relarguant dans la bile
49
Q

Impact d’un polymorphisme génétique ou d’une mutation rare sur le métabolisme des médicaments ?

A
  • médicament mal supporté chez patient métaboliseur lent
  • métabolisation trop rapide : médicament inefficace chez patient métaboliseur rapide
50
Q

Quelles sont les enzymes touchées par le polymorphisme génétique pour la métabolisation des médicaments ?

A

principalement les enzymes de phase I et de phase II, mais également certains transporteurs

51
Q

Quels sont les facteurs dans l’environnement qui peuvent influencer le métabolisme de médicaments ?

A
  • Inducteurs enzymatique :
    • Rifampicine → PXR → CYP3B → interactions médicamenteuses
    • Grillades → hydrocarbure aromatique polycyclique → AhR → CYP1A et CYP1B au niveau hépatique
  • Inhibiteurs enzymatiques : jus de pamplemousse → impact sur la métabolisation des xénobiotiques et les mdt
52
Q

Quelles sont les variabilités physiopathologiques et physiologiques qui peuvent influencer le métabolisme de médicaments ?

A
  • variations importantes en fonction du sexe chez le rongeur (faibles chez l’Ho)
  • insuffisance hépatique, inflammations, diabète de type 2 et cancer = états pathologiques où le métabolisme des médicaments = modifié
  • CYP3A7 du fœtus est remplacé par CYP3A4 de l’adulte à la naissance → métabolisme différent en fonction de l’âge
  • Certains CYP = tissu-spécifiques
  • Facteurs d’inflammation : cytokines (TNFα, IL6, IL3) → inhibent les CYP450

{P3} Sciences biologiques (18 decks)

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