Toxico : HÉPATOTOXICITÉ Flashcards
25/09/24 => ANINAT Caroline
Pourquoi le foie est plus exposé au toxines ?
foie reçoit
* l’artère hépatique : alimente en dioxygène
* la veine porte : apporte les xénobiotiques
absorbés
Quelles sont les substances pouvant causer une hépatotoxicité non médicamenteuse ?
- Éthanol métabolisé par le CYP2E1
- Plantes médicinales
- Dopage : stéroïdes anabolisants peut causer une péliose = apparition dans le
foie de cavités entraînant une hypertension portale - Drogues : Ecstasy, Cocaïne et dérivés
- Suppléments diététiques
- Produits chimiques (solvant +++ CYP2E1)
Quelle est la 1ère toxicité due au mdt ?
Hépatotoxicité => 1ère cause de retrait de médicament
Quelles sont les molécules les + hépatotoxiques ?
- Acetaminophen = paracétamol
- Troglitazone (non dose dépendant)
- Valproate : antiépileptique, anti-convulsion
- Stavudine : anti-HIV, traitement pour lutter contre des infections virales telles que le Sida
- Halothane : anesthésique, plus utilisé aujourd’hui
- Bactrim
Quels sont les 2 type d’hépatotoxicités ?
- Cellulaire → celle qui nous intéresse le +
- Génétique → aboutissent à la formation d’un cancer via décontaminant de l’environnement
Caractéristiques de la toxicité prévisible (hépatique) ?
- identifiée dès les études précliniques, due aux métabolite formés ou la structure chimique
- dose-dépendante
- apparaît à dose supra-thérapeutique
- toxicité généralement liée au métabolite formé (réactif)
- patient pourra reprendre une dose thérapeutique
sans s’intoxiquer une fois que le foie aura récupéré → Exemple du Paracétamol - indiquée dans les notices d’utilisation
Caractéristiques de la toxicité imprévisible (hépatique) ?
=> Idiosyncrasique
- Propre à chaque personne
- après la mise sur le marché
- Apparaît à la dose thérapeutique (doses supérieures à 50-100 mg/j)
- peut apparaître plusieurs semaines après la prise de médicament
- Souvent à cause immunoallergique
Quels sont les facteurs prédisposant à une hépatotoxicité ?
- Lié au médicament : structure (métabolites), dose (toxicité dose dépendante)
- Lié au patient
Quels sont les facteurs prédisposant à une hépatotoxicité liée au patient ?
- Maladies hépatiques d’origine alcoolique et virale → métabolisme faiblit → risque d’hépatotoxicité augmente
- Hépatopathies liées à l’obésité et à la malbouffe → apparition de stéatose (NASH, NAFLD)
- Facteurs nutritionnels : individu dénutri manque d’apports en facteurs nutritionnels → perd en synthèse de certaines substances importantes (comme le glutathion)
- Facteurs génétiques : (polymorphisme génétique)
Quelles sont les cellules que l’on retrouve dans le foie ?
- Hépatocytes (80%) : + nombreuses, portent la fonction hépatique
- Cellules de Kupffer : cellules immunitaires,
des macrophages résidents du foie - Neutrophile, macrophages circulant et NK : rôle immunitaire classique
- Cellules étoilées
- Cellules endothéliales sinusoïdales : niveau des sinusoïdes, endothélium dit fenestré
- Cellules épithéliale biliaire (Cholangiocytes) : forment les canalicules et les canaux biliaires au niveau de l’espace porte
- Cellules progénitrices hépatiques
Caractéristiques des cellules étoilées du foie ?
- entre l’endothélium des sinusoïdes et les hépatocytes dans l’espace de Dissé
- inactives : stockent la vitamine A
- activées : se transforment → prennent un aspect « myofibrastic-like » → produisent collagène + cytokines pro-fibrosantes (TGF-β)
=> rôle important dans l’apparition de la fibrose
Caractéristiques des cellules de Kupffer ?
- Rôle : phagocytose, éliminent les endotoxines et les bactéries avant leur passage dans la circulation
- hépatotoxicité : molécules qui agissent sur les cellules de Kupffer et qui vont les activer → production cytokines qui vont avoir un impact sur les hépatocytes
Caractéristiques des hépatocytes ?
- formation de la bile par les canalicules biliaires
- facteurs du complément sont fabriqués par les hépatocytes
- toxicité est principalement présente sur les hépatocytes mais pas uniquement
Composition de la matrice extra cellulaire du foie ?
- Espace porte : collagène IV, laminine
- Sinusoïde : collagène I, IV, XVIII, fibronectine
Principe de zonation du foie ?
Tous les hépatocytes n’ont pas tous la même fonction principale:
* Synthèse du collagène : hépatocytes péri-portaux
* Synthèse des enzymes du métabolisme
du xénobiotique : vers la zone centro-lobulaire
* Synthèse d’acide biliaire et de bile : vers la zone centro-lobulaire
Que se passe-t-il au niveau de la zone porte du foie ?
zone riche en oxygène permettent, la β-oxydation, la formation de l’urée, la synthèse du cholestérol
Que se passe-t-il au niveau de la zone centro-lobulaire du foie ?
- pression partielle en oxygène chute énormément
- hépatocytes nombreux et interviennent + dans le métabolisme des xénobiotiques
Signes cliniques/biologique des hépatites aiguës médicamenteuses ?
- T°
- nausées, vomissements
- douleurs abdominales/hépatiques
- ictère
- accumulation d’urée (neurotoxique)
- troubles de la coagulation (foie en produit
certains facteurs) - selles blanches
Quels sont les différents types d’hépatites ?
- Hépatite fulminante
- Hépatite aiguë ou subaiguë (28j)
Qu’est-ce qu’une hépatite fulminante ?
symptômes :
* En - de 7 j
* nausées, vomissements, jaunisse, encéphalopathie, troubles de la coagulation
* intoxication par médicament (surdosage)
Qu’est-ce qu’une hépatite aiguë ou subaiguë ?
- symptômes apparaissent entre 7 et 15 jours voire +
/!\ Si elles apparaissent longtemps
après c’est souvent immunoallergique
Quelles sont les classes d’hépatites médicamenteuse ?
4 :
* Hépatites cytolytiques
* Hépatites cytolytiques immuno-allergique
* Hépatites cholestatiques : atteinte de la sécrétion de bile
* Hépatites mixtes : cholestatiques et cytolytiques
Caractéristiques des hépatites cytosolique ?
lésions principales : nécroses => amène à une forte inflammation
Quelles sont les différentes hépatites cytosoliques ?
- Centro lobulaire
- Péri portale
- Diffuse
=> Dues à de nombreux médicaments et à de nombreux agents chimiques industriels
Caractéristiques de l’hépatite cytosolique Centro lobulaire ?
=> Intoxication au paracétamol (cytotoxicité due aux CYP situés en zone centro-lobulaire)
Caractéristiques de l’hépatite cytosolique péri portale?
alcool allylique : transformé en acroléine par l’alcool déshydrogénase
Caractéristiques de l’hépatite cytosolique diffuse ?
Galactosamine qui va entraîner une toxicité sur tous les hépatocytes
Quels sont les signes biologiques hépatiques des hépatites cystolytiques ?
augmentation au niveau plasmatique des :
* transaminases ALAT (spécifique du foie)
* ASAT (non-spécifique du foie)
Comment en se basant sur la C° en ASAT et ALAT on peut définir une hépatite ?
Rapport : ALAT>ASAT et le rapport ALAT/PAL (Phosphatase Alcaline) > 5 si hépatite
Hépatite où l’ASAT est supérieur à l’ALAT ?
forte consommation d’alcool
Mécanisme d’apparition des hépatites cytolytiques ?
- apparition de la mort des hépatocytes par nécrose ou par apoptose
- mdt pris en charge par le cytochrome P450 ou autre enzyme → formation d’un métabolite réactif électrophile
- s’il est produit en trop forte quantité, le métabolite réactif va pouvoir réagir (ADN ou AA des protéines environnantes)
- provoque une ouverture des pores de perméabilité mitochondriale → déficit de H+ dans l’espace intermembranaire donc une chute de la synthèse d’ATP → rupture de la membrane externe avec passage d’eau dans la mitochondrie
Quelles sont les possibilité de stress oxydant au niveau des mitochondrie dans le cas d’une hépatite cytolytique ?
- stress oxydant est très puissant, toutes les mitochondries dans l’hépatocyte seront touchées → 0 synthèse d’ATP → mort par nécrose
- stress oxydant n’est pas important → toujours synthèse d’ATP mais en quantité moindre → l’hépatocyte peut mourir par apoptose
Quelles sont les conséquence supplémentaire d’une hépatite cytolytique ?
● Oxydation des filaments d’actine causée par les ROS → permettent de maintenir la
structure de la cellule et permettent la sécrétion des sels biliaires et de la bile → formation d’agrégats d’actine → aboutir à terme à la rupture de la membrane plasmique => nécrose
● Inhibition de certaines enzymes (translocases++) qui permettent le rejet de calcium hors de la cellule → activation de plusieurs enzymes → entraîner des lésions au niveau des hépatocytes