Toxico : HÉPATOTOXICITÉ Flashcards
25/09/24 => ANINAT Caroline
Pourquoi le foie est plus exposé au toxines ?
foie reçoit
* l’artère hépatique : alimente en dioxygène
* la veine porte : apporte les xénobiotiques
absorbés
Quelles sont les substances pouvant causer une hépatotoxicité non médicamenteuse ?
- Éthanol métabolisé par le CYP2E1
- Plantes médicinales
- Dopage : stéroïdes anabolisants peut causer une péliose = apparition dans le
foie de cavités entraînant une hypertension portale - Drogues : Ecstasy, Cocaïne et dérivés
- Suppléments diététiques
- Produits chimiques (solvant +++ CYP2E1)
Quelle est la 1ère toxicité due au mdt ?
Hépatotoxicité => 1ère cause de retrait de médicament
Quelles sont les molécules les + hépatotoxiques ?
- Acetaminophen = paracétamol
- Troglitazone (non dose dépendant)
- Valproate : antiépileptique, anti-convulsion
- Stavudine : anti-HIV, traitement pour lutter contre des infections virales telles que le Sida
- Halothane : anesthésique, plus utilisé aujourd’hui
- Bactrim
Quels sont les 2 type d’hépatotoxicités ?
- Cellulaire → celle qui nous intéresse le +
- Génétique → aboutissent à la formation d’un cancer via décontaminant de l’environnement
Caractéristiques de la toxicité prévisible (hépatique) ?
- identifiée dès les études précliniques, due aux métabolite formés ou la structure chimique
- dose-dépendante
- apparaît à dose supra-thérapeutique
- toxicité généralement liée au métabolite formé (réactif)
- patient pourra reprendre une dose thérapeutique
sans s’intoxiquer une fois que le foie aura récupéré → Exemple du Paracétamol - indiquée dans les notices d’utilisation
Caractéristiques de la toxicité imprévisible (hépatique) ?
=> Idiosyncrasique
- Propre à chaque personne
- après la mise sur le marché
- Apparaît à la dose thérapeutique (doses supérieures à 50-100 mg/j)
- peut apparaître plusieurs semaines après la prise de médicament
- Souvent à cause immunoallergique
Quels sont les facteurs prédisposant à une hépatotoxicité ?
- Lié au médicament : structure (métabolites), dose (toxicité dose dépendante)
- Lié au patient
Quels sont les facteurs prédisposant à une hépatotoxicité liée au patient ?
- Maladies hépatiques d’origine alcoolique et virale → métabolisme faiblit → risque d’hépatotoxicité augmente
- Hépatopathies liées à l’obésité et à la malbouffe → apparition de stéatose (NASH, NAFLD)
- Facteurs nutritionnels : individu dénutri manque d’apports en facteurs nutritionnels → perd en synthèse de certaines substances importantes (comme le glutathion)
- Facteurs génétiques : (polymorphisme génétique)
Quelles sont les cellules que l’on retrouve dans le foie ?
- Hépatocytes (80%) : + nombreuses, portent la fonction hépatique
- Cellules de Kupffer : cellules immunitaires,
des macrophages résidents du foie - Neutrophile, macrophages circulant et NK : rôle immunitaire classique
- Cellules étoilées
- Cellules endothéliales sinusoïdales : niveau des sinusoïdes, endothélium dit fenestré
- Cellules épithéliale biliaire (Cholangiocytes) : forment les canalicules et les canaux biliaires au niveau de l’espace porte
- Cellules progénitrices hépatiques
Caractéristiques des cellules étoilées du foie ?
- entre l’endothélium des sinusoïdes et les hépatocytes dans l’espace de Dissé
- inactives : stockent la vitamine A
- activées : se transforment → prennent un aspect « myofibrastic-like » → produisent collagène + cytokines pro-fibrosantes (TGF-β)
=> rôle important dans l’apparition de la fibrose
Caractéristiques des cellules de Kupffer ?
- Rôle : phagocytose, éliminent les endotoxines et les bactéries avant leur passage dans la circulation
- hépatotoxicité : molécules qui agissent sur les cellules de Kupffer et qui vont les activer → production cytokines qui vont avoir un impact sur les hépatocytes
Caractéristiques des hépatocytes ?
- formation de la bile par les canalicules biliaires
- facteurs du complément sont fabriqués par les hépatocytes
- toxicité est principalement présente sur les hépatocytes mais pas uniquement
Composition de la matrice extra cellulaire du foie ?
- Espace porte : collagène IV, laminine
- Sinusoïde : collagène I, IV, XVIII, fibronectine
Principe de zonation du foie ?
Tous les hépatocytes n’ont pas tous la même fonction principale:
* Synthèse du collagène : hépatocytes péri-portaux
* Synthèse des enzymes du métabolisme
du xénobiotique : vers la zone centro-lobulaire
* Synthèse d’acide biliaire et de bile : vers la zone centro-lobulaire
Que se passe-t-il au niveau de la zone porte du foie ?
zone riche en oxygène permettent, la β-oxydation, la formation de l’urée, la synthèse du cholestérol
Que se passe-t-il au niveau de la zone centro-lobulaire du foie ?
- pression partielle en oxygène chute énormément
- hépatocytes nombreux et interviennent + dans le métabolisme des xénobiotiques
Signes cliniques/biologique des hépatites aiguës médicamenteuses ?
- T°
- nausées, vomissements
- douleurs abdominales/hépatiques
- ictère
- accumulation d’urée (neurotoxique)
- troubles de la coagulation (foie en produit
certains facteurs) - selles blanches
Quels sont les différents types d’hépatites ?
- Hépatite fulminante
- Hépatite aiguë ou subaiguë (28j)
Qu’est-ce qu’une hépatite fulminante ?
symptômes :
* En - de 7 j
* nausées, vomissements, jaunisse, encéphalopathie, troubles de la coagulation
* intoxication par médicament (surdosage)
Qu’est-ce qu’une hépatite aiguë ou subaiguë ?
- symptômes apparaissent entre 7 et 15 jours voire +
/!\ Si elles apparaissent longtemps
après c’est souvent immunoallergique
Quelles sont les classes d’hépatites médicamenteuse ?
4 :
* Hépatites cytolytiques
* Hépatites cytolytiques immuno-allergique
* Hépatites cholestatiques : atteinte de la sécrétion de bile
* Hépatites mixtes : cholestatiques et cytolytiques
Caractéristiques des hépatites cytosolique ?
lésions principales : nécroses => amène à une forte inflammation
Quelles sont les différentes hépatites cytosoliques ?
- Centro lobulaire
- Péri portale
- Diffuse
=> Dues à de nombreux médicaments et à de nombreux agents chimiques industriels
Caractéristiques de l’hépatite cytosolique Centro lobulaire ?
=> Intoxication au paracétamol (cytotoxicité due aux CYP situés en zone centro-lobulaire)
Caractéristiques de l’hépatite cytosolique péri portale?
alcool allylique : transformé en acroléine par l’alcool déshydrogénase
Caractéristiques de l’hépatite cytosolique diffuse ?
Galactosamine qui va entraîner une toxicité sur tous les hépatocytes
Quels sont les signes biologiques hépatiques des hépatites cystolytiques ?
augmentation au niveau plasmatique des :
* transaminases ALAT (spécifique du foie)
* ASAT (non-spécifique du foie)
Comment en se basant sur la C° en ASAT et ALAT on peut définir une hépatite ?
Rapport : ALAT>ASAT et le rapport ALAT/PAL (Phosphatase Alcaline) > 5 si hépatite
Hépatite où l’ASAT est supérieur à l’ALAT ?
forte consommation d’alcool
Mécanisme d’apparition des hépatites cytolytiques ?
- apparition de la mort des hépatocytes par nécrose ou par apoptose
- mdt pris en charge par le cytochrome P450 ou autre enzyme → formation d’un métabolite réactif électrophile
- s’il est produit en trop forte quantité, le métabolite réactif va pouvoir réagir (ADN ou AA des protéines environnantes)
- provoque une ouverture des pores de perméabilité mitochondriale → déficit de H+ dans l’espace intermembranaire donc une chute de la synthèse d’ATP → rupture de la membrane externe avec passage d’eau dans la mitochondrie
Quelles sont les possibilité de stress oxydant au niveau des mitochondrie dans le cas d’une hépatite cytolytique ?
- stress oxydant est très puissant, toutes les mitochondries dans l’hépatocyte seront touchées → 0 synthèse d’ATP → mort par nécrose
- stress oxydant n’est pas important → toujours synthèse d’ATP mais en quantité moindre → l’hépatocyte peut mourir par apoptose
Quelles sont les conséquence supplémentaire d’une hépatite cytolytique ?
● Oxydation des filaments d’actine causée par les ROS → permettent de maintenir la
structure de la cellule et permettent la sécrétion des sels biliaires et de la bile → formation d’agrégats d’actine → aboutir à terme à la rupture de la membrane plasmique => nécrose
● Inhibition de certaines enzymes (translocases++) qui permettent le rejet de calcium hors de la cellule → activation de plusieurs enzymes → entraîner des lésions au niveau des hépatocytes
Quels sont les facteurs de risque d’apparition des hépatites cytolytiques ?
- Le polymorphisme génétique
- Facteurs physiologiques
- Facteurs physiologiques
- Facteurs liés aux traitements : interactions médicamenteuses
Comment le polymorphisme génétique est un facteur de risque de l’apparition des hépatites cytolytiques ?
- Peut concerner des enzymes de phase I, II, III
- hépatotoxicité nécessite plusieurs polymorphismes cumulés qui
aboutissent à une enzyme inactive ou au contraire trop active
Comment les facteurs physiologiques sont un facteur de risque de l’apparition des hépatites cytolytiques ?
- L’âge : personnes > 50 ans prennent + de médicaments → risque d’interactions
médicamenteuses augmente + risque dû à l’insuffisance rénale - Inflammation concomitante : inflammation = augmentation production de cytokines circulantes → répression du CYP450 → prend - en charge les médicaments
- Surpoids : sujets obèses → taux de CYP2E1 + élevés que chez des personnes de poids normal => métabolise + et forme + de métabolites toxiques
- Pathologies hépatiques : concomitance avec la prise d’un médicament potentiellement
hépatotoxique on peut avoir une aggravation de l’état du foie
Quelles sont les voies de métabolisation du paracétamol ?
- 95 % : sulfatation et glucuronidation : enzymes de phase II → métabolites non-toxiques éliminés par voie urinaires → dérivés sulfatés
- 5 % : CYP2E1 (+ 2 isoformes) aboutissent au métabolite : NAPQI (N-acétyl-para-benzoquinonimine) => très réactif et peut former des adduits avec les protéines qui sont à côté de lui
Comment le surdosage en paracétamol mène vers une toxicité hépatique ?
- stock de glutathion va être diminué
- glutathion transférases vont être saturées
=> NAPQI reste libre et peut réagir sur les protéines de l’hépatocyte → formation de liaisons covalentes entre les protéines et le NAPQI
Quels sont les inducteurs des CYP2E1 ?
- éthanol
- isoniazide
=> augmentation de la métabolisation du paracétamol
Caractéristiques des hépatites cytolytiques immunoallergiques ?
- apparaissent à dose thérapeutique
- 8 semaines de la prise du traitement
- toxicité idiosyncrasique
Symptôme des hépatites cytolytiques immunoallergiques ?
- symptômes classiques de l’hépatite
- symptômes plus graves comme des signes de coagulopathie
- encéphalopathies
- symptômes allergiques apparaissent : rush cutané, fièvre, hyperéosinophilie
- augmentation des anticorps
Quelles sont les théorie de développement des hépatites cytolytiques immunoallergiques ?
- 1ère théorie : Théorie de l’haptène (hypothèse des signaux de danger)
- 2ème théorie : Concept de l’interaction pharmacologique
Physiologie des hépatites cytolytiques immunoallergiques d’après la théorie de l’haptène ?
apparaîtraient suite à la formation de métabolites réactifs dans l’hépatocyte → forment des adduits aux protéines → fragments d’hépatocyte lésé vont être pris en charge par des CPA → présentation aux LB et LT via le CMH II → LT activés → réaction allergique avec prod Ac
+ des signaux de danger :
* lors de sa nécrose, l’hépatocyte va relarguer des DAMPs ou
* sécrétion de cytokines
Quel est le pb de la théorie de l’haptène ?
beaucoup de médicaments entraînent ce type de cytotoxicité sans pour autant entraîner de réactions immunoallergiques
Métabolisation de l’Halothane ?
métabolisé par le CYP2E1 → chlorure de trifluoroacétyle = métabolite électrophile → fixe de manière covalente les protéines (adduits) → reconnus par l’organisme comme
protéines du non-soi → apparition d’auto-AC anti-CYP2E1
Principe du concept de l’interaction pharmacologique pour expliquer les hépatites cytolytiques immunoallergiques ?
- Médicament peut se fixer de façon non-covalente sur CMH II + récepteurs
des LT CD4+ - SI fixation accompagnée de signaux
de danger (cytokines?) → activation des
LT CD4+ - Ex : Ximélagatran → relié à un polymorphisme génétique sur le CMH II qui favorise l’activation des CD4
Quels sont les facteurs de risques augmentant le risque d’apparition d’hépatite cytolytique immuno-allergique ?
- Polymorphisme génétique sur CMH II
- Présence concomitante d’une inflammation qui induit production de cytokines qui peuvent favoriser la production des LT et LB produisant les Auto-Ac ou due à lyse des hépatocytes qui libèrent des DAMPs
- Polymorphisme sur les CYP du métabolisme des mdts (+ actifs)
Quels sont les signes cliniques des hépatites cholestatiques ?
● Les symptômes habituels de l’hépatite (douleur foie)
● Urines foncées et selles décolorées
● Ictère → dû à la bilirubine
● Prurit (dû à l’accumulation de bilirubine)
Quels sont les signes biologiques de l’hépatites cholestatiques ?
● Hyperbilirubinémie
● La PAL (phosphatase alcaline) : devient supérieure à 2x la normale au niveau plasmatique
● rapport ALAT / PAL est alors inférieur à 2
Mécanisme de dégradation de l’Hème dans le foie ?
hème dégradé dans le macrophage par hème oxygénase en biliverdine prise en charge par la biliverdine réductase et donne la bilirubine (soluble) est envoyée au foie via l’albumine → capté par les hépatocytes et la bilirubine va être glucuronylée par une glucuronyl transférase : UGT1A1 → transportée, par MRP2, dans la bile et éliminée
Or si blocage de la sécrétion biliaire par hépatolyse donc une augmentation (saturation) de la bilirubine dans le sang
Quelles sont les cause possible d’une Hyperbilirubinémie ?
- Pré-hépatique : lyse importante des hématies
- Hépatique : lésion au niveau de l’hépatocyte → blocage de la sécrétion biliaire
- Post-hépatique : formation de calcul biliaire ou de tumeurs qui bloquent la voie biliaire et empêche la sécrétion de la bile dans le duodénum
A quel niveau peut on avoir un blocage de la sécrétion biliaire ?
- Hépatocytes
- Canalicule biliaire
- Canaux biliaires
Quels sont les mécanisme d’action des cholestérates ?
● Défaut d’absorption des acides biliaires au niveau des transporteurs dans l’hépatocyte par modulation de l’expression (inhibiteur NTCP)
● Diminution de la transcytose : mauvaise circulation des acides biliaires
● Défaut de sécrétion dans les canalicules biliaires des acides biliaires, de la bilirubine conjuguée, il peut être d’origine génétique ou des médicaments qui inhibent les transporteurs (MRP2…)
● Stress oxydants qui induisent des problèmes de jonction des cellules
● Modification de la contractilité des canalicules : empêcher le fonctionnement des kinases et donc la contractilité qui permettent excrétion de la bile
Tableau clinique classique des hépatites ?
patient combine les deux hépatites
=> rare d’avoir une hépatite cytosolique ou cholestatique pure
Quelles sont les cause de l’hépatite mixte ?
● Nombreux médicaments peuvent en induire
● Autres : Amanites phalloïdes (greffe de foie), phosphore blanc, dimethylformamide (solvant)
Comment est évaluée la gravité d’une hépatite mixte ?
gravité dépend de la cytolyse, donc de la nécrose, des hépatocytes
Quels sont les signes cliniques des hépatites mixtes ?
*ALAT supérieur à 3 fois la normale
* PAL supérieure à 2 fois la normale
* rapport ALAT/PAL compris entre 2 et 5
Définition de la stéatose hépatique ?
accumulation d’acides gras sous forme de gouttelettes dans le cytoplasme des hépatocytes
Métabolisme des AG dans le foie ?
- β-oxydation
- dans la mitochondrie
- en période de jeûne
Comment se fait l’entrée des AG dans la mitochondrie ?
- AG libres à courte ou moyenne chaîne : pénétrer directement dans la mitochondrie
- AG à longue chaîne : doivent être conjugués au coenzyme A (forme Acyl-CoA) → pénétrer dans la mitochondrie grâce transporteurs CPT1 et CPT2 (carnitine palmitoyl transférase) → espace inter-membranaire : coenzyme A remplacé par la carnitine
Devenir des CoA après conjugaison des AG à la carnitine ?
acyl-CoA vont être transformés en acétyl-CoA qui vont donner des corps cétoniques : vont servir d’énergie / de substrats dans les tissus extra hépatiques (rein, cœur et cerveau)
Présentation clinique de la stéatose hépatique ?
lésion du foie correspondant à la surcharge de graisses (TG ++) dans le cytoplasme des hépatocytes sous forme de gouttelettes
Quelles sont les différentes stéatoses qui existent ?
● Stéatose microvésiculaire (la + grave)
● Stéatose macrovacuolaire
Caractéristiques de la stéatose micro vésiculaire ?
apparition de multiples petites gouttelettes lipidiques qui sont dues à une inhibition sévère (importante et brutale) de la β-oxydation
Impact d’une stéatose micro vésiculaire ?
malaises, d’hypoglycémie, répercussion sur reins, cerveau : peut entrainer des comas
=> Chute très importante de la synthèse des acétyl-CoA → diminution des corps cétoniques → déficit énergétique extra-hépatique + gluconéogenèse → cerveau, rein et cœur en ont besoin pour continuer de fonctionner en absence de glucose
Comment apparaissent les gouttelettes lipidique dans le cadre de la stéatose micro vésiculaire ?
Accumulation dans l’hépatocyte d’AG libres
(former des triglycérides++) + accumulation des dérivés acylcarnitine et acylglycine
Quels sont les facteurs qui engendres une stéatose micro vésiculaire ?
● Intoxication alcoolique massive chez un alcoolique chronique
● Médicaments
● Syndrome de Reye : toxicité mitochondriale et à la production de cytokines lors de l’infection
● Stéatose aiguë gravidique : due à une modification des hormones œstrogènes et progestérones vers le 3ème trimestre
● Produits toxiques : hypoglycine
Quels sont les médicaments qui engendres une stéatose micro vésiculaire ?
○ Acide valproïque (épilepsie)
○ Amiodarone (arythmies cardiaques)
○ Analogues nucléosidiques (AZT)
○ Aspirine
○ Fialuridine
○ Tétracycline à fortes doses : ATB
Définition de la stéatose macro vacuolaire ?
inhibition modérée (il reste encore un peu de β-oxydation) de la β-oxydation
Comment se présente une stéatose macro vacuolaire ?
une seule vacuole de TG très grosse au niveau de l’hépatocyte → rejette tous les organites sur le bord de la cellule
Quelles sont les causes possibles d’une stéatose macro vacuolaire ?
chez des personnes qui souffrent d’un syndrome métabolique (hyperlipidémie) :
● Les diabétiques de type II,
● Chez des personnes obèses : → NAFLD : non alcoholic fatty liver disease ou MAFLD metabolic-dysfunction associated fatty liver
disease
● intoxication alcoolique précoce
Risque de la stéatose macro vacuolaire ?
évoluer vers la stéatohépatite et après vers un cancer du foie
Quels sont les médicament pouvant générer des stéatoses macro vacuolaire ?
o Amiodarone (anti angoreux, antiarythmique)
○ Analogues nucléosidiques, certains anticancéreux
○ Méthotrexate
○ Tamoxifène
○ Perhexiline
Définition de la stéatohépatite ?
inflammation qui va apparaître sur une stéatose macro vacuolaire → activation des cellules de Kupffer et des cellules étoilées → apparition d’une fibrose modérée
Evolution possible de la stéatohépatite ?
évolue en cirrhose
=> apparition de fibrose extensive avec des foyers nodulaires, le risque final est l’évolution de la cirrhose puis en cancer du foie
Quels sont les mécanismes d’apparition des stéatoses microvésiculaire ?
- Inhibition des transporteurs CPT1 et CACT
- Formation de conjugués avec le coenzyme A
- Entrée dans le cycle de la β-oxydation à la place des AG
- toxicité sur l’ADN mitochondrial
- perturbation la chaîne respiratoire => répercussion sur la β-oxydation qui va être inhibée
Caractéristiques de la Stavudine ?
- antirétroviral utilisé dans le traitement du VIH
- analogue nucléosidique (thymidine)
- prendre la place de la thymine dans la synthèse de l’ADN mitochondrial
Action de la Stavudine (impact sur la β-oxydation) ?
Blocage réplication ADN mitochondrial → lésions ADN mitochondrial → ne peut plus produire les protéines importantes de la chaîne respiratoire → blocage chaîne
respiratoire → inhibition β-oxydation + cycle de Krebs → apparition de stéatose et d’acidose lactique → possible décès → arrêt du ttt
Action de la Fialuridine (impact sur la β-oxydation) ?
- analogue de la thymidine
- empêche l’ADN polymérase de reconnaître ses cycles et cela l’empêcher de continuer plus loin la réplication de l’ADN
- inhibitions production de certaines protéines mitochondriales importantes pour la chaîne respiratoire
- répercussions sur la β-oxydation et donc le cycle de Krebs et pouvoir entraîner des stéatoses microvésiculaires et des acidoses lactiques
Action de l’acide valproïque (impact sur la β-oxydation) ?
- ttt à long terme de l’épilepsie
- pris en charge par CYP450 pour former delta 4 acide valproïque
- passage dans la mitochondrie + liaisons au coenzyme A → déficit en coenzyme A → inhibition de la β-oxydation
- métabolite formé dans la mitochondrie se lie au coenzyme A ou se métabolise en delta 2-4 acide valproïque coenzyme A et devient réactif
Action de l’amiodarone (impact sur la β-oxydation) ?
- pénètre dans la mitochondrie et s’accumule
dans l’espace intermembranaire - capte les H+ ne seront plus disponibles pour la synthèse d’ATP par la chaîne respiratoire
- l’amiodarone protonée va pénétrer dans la matrice mitochondriale et fortement s’y concentrer → inhiber la β-oxydation
Quelles sont les modification intra-hépatiques qui engendre des stéatose macro vacuolaire ?
- Inhibition modérée de la β-oxydation : accumulation des AG, des TG
- Réduction de la sortie hépatique des VLDL : TG vont s’accumuler dans l’hépatocyte et entraîner des stéatoses macrovacuolaires
- Stimulation de la lipogenèse de novo (glucocorticoïdes) : stimuler lipogenèse en agissant sur leur récepteur nucléaire : GR, donc production de + d’AG : hépatocytes auront du mal à tout éliminer
Quelles sont les modification extra-hépatiques qui engendre des stéatose macro vacuolaire ?
Modification de la sécrétion d’adipokine (stavudine) : hormones sécrétées par les adipocytes
