Immuno : INFLAMMATION ET SES MÉDIATEURS (2) Flashcards
09/09/24 => A. Failli
Particularité de l’inflammation ?
- Phénomène physiopathologique
- Interface entre immunité innée et immunité acquise
- Qualité de l’inflammation oriente le syst immu vers une décision → acquise, humorale ou cellulaire
- Qualité déterminée par la libération de cytokines par les cellules inflammatoires
Mécanisme qui débute le choix de la qualité de l’inflammation ?
CPA capte le pathogène → phagocyte → phagolysosome → dégradation → mise sur le CMH classe II → interagit avec le TCR des C T CD4 naïve → forme signal immunologique → induit une prolifération intense des LT4 mais ne savent pas quoi faire
→ 2ème signal par TLR → reconnaissent un motif sur les pathogènes → transduction des messages à l’intérieur de la cellule → libération de cytokines → agit sur TCD4 → orientent ces cellules T vers les cellules TH1, TH2, TH17, Treg
Quelles sont les différentes origines des médiateurs de l’inflammation ?
● Médiateurs d’origine cellulaires
● Médiateurs d’origine plasmatique
Caractéristiques des différents médiateurs d’origine cellulaire ?
- Soit préformés + séquestrés dans des granules intracellulaires => stimulus inflammatoires entraînent dégranulation + leur libération. Ex : histamine
- Soit synthétisés de novo en réponse à un stimulus. Ex : prostaglandines
Caractéristiques des différents médiateurs d’origines plasmatiques ?
Présents dans le plasma sous forme de précurseurs qui doivent être activés (protéolyse ++) pour acquérir leurs propriétés
Condition au niveau des médiateurs pour que la régulation du déroulement de la réaction inflammatoire se fasse ?
Les médiateurs doivent ê rapidement inactivés par 1 ou + inhibiteurs ou détruits
Quelles peuvent être les déroulés d’action des médiateurs de la réaction inflammatoire ?
- Action en se fixant à des R membranaires
sur des C cibles - Provoquent des réactions en cascade : 1 médiateur peut déclencher la libération d’autres médiateurs par les C cibles qui agissent de façon synergique ou antagoniste
Exemple de médiateurs antagonistes de l’inflammation libérés par la même réaction ?
LT : sécrète interféron γ (= cytokine pro-inflammatoire) => active des macrophages
Autre LT sécrète IL-10 (= cytokine anti-inflammatoire) => inhiber l’activation des macrophage
Exemple de médiateurs synergiques de l’inflammation libérés par la même réaction ?
Association interféron γ + TNFalpha => peuvent induire une augmentation de l’expression des molécules de CMH I
Exemple de médiateurs de l’inflammation qui agissent en “cascade” ?
C T helper sécrète interféron γ → surface
du macrophage → demande de l’aide → macrophage libère IL-12 : R sur LT → active LT helper → activé → libère IFN-Gamma, TNFα, IL-2 et d’autres cytokines
Quels sont les différents types de médiateurs de l’inflammation ?
- Amines vasoactives
- Protéases plasmatiques
- Médiateurs lipidiques : les + importants
Caractéristiques des amines vasodilatatrices ?
Médiateurs formés avant l’inflammation, stockés sous forme de granules cytoplasmiques → parmi les 1er médiateurs libérés lors du déclenchement de l’inflammation
Exemples d’amines vasodilatatrices ?
- Histamine
- Sérotonine
Caractéristiques de la sérotonine ?
- Sécrétée par les plaquettes lors de l’agrégation
- Entraîne une vasoconstriction
- Trouvée dans les basophiles et les mastocytes
- = 5-hydroxytryptamine (5-HT)
- Monoamine → neurotransmetteur du SNC
Rôles clés de la sérotonine ?
Photo du diapo
Quel AA est précurseur de la sérotonine ?
Voir photo du diapo
Caractéristiques de l’histamine ?
- Largement présente dans les tissus : mastocytes (tissus), polynucléaires basophiles (sang) et plaquettes
- Rôle très important dans l’hypersensibilité de type I
- Entraîne une vasodilatation
Quels sont les facteurs déclencheurs de la dégranulation de l’histamine ?
- Le traumatisme
- Le choc thermique
- Les fractions du complément (anaphylatoxines C3a/C4a/C5a)
- Le complexe Ag-Ac (hypersensibilité de type I)
- Enzymes lysosomiales des polynucléaires
- Cytokines IL-1 et IL-8
- Protéines de la coagulation qui interviennent dans l’hémostase
Caractéristiques de l’action des amines vasoactives ?
=> Rapide et fugace :
- Augmentation précoce de la perméabilité vasculaire
- Contraction des fibres musculaires lisses (bronchoconstriction)
- Attraction des polynucléaires éosinophiles, dans le cas de l’allergie ou d’une infection parasitaire
Quels sont les systèmes qui synthétisent les protéases plasmatiques ?
3 systèmes plasmatiques interdépendants (dans l’inflammation) :
- Le système du complément
- Les kinines
- Le système de la coagulation (hémostase)
Caractéristiques du syst du complément ?
Ensemble d’une 30aine de prot plasmatiques qui s’activent selon une réaction en cascade :
- Par la fixation d’un complexe Ag-Ac sur la fraction C1
- Par des substances variées : endotoxines, des enzymes lysosomiales libérées par les polynucléaires, substances provenant de la lyse cellulaire => aboutissant au complexe d’attaque membranaire (CAM)
Quelles sont les protéines du complément qui agissent dans la réaction inflammatoire et comment ?
Essentiellement C3a, C5a et C3b => rôle dans la perméabilité vasculaire, le chimiotactisme et l’opsonisation
Caractéristiques de protéines C3a et C5a ?
Anaphylatoxines => stimulent la libération
d’histamine des mastocytes
Caractéristiques des kinines ?
- Polypeptides à action vasoactive
- Formés à partir du kininogène plasmatique par action enzymatique (kallicréines)
- importantes : kallidine et bradykinine
Quels sont les facteurs déclenchant la formation des kinines sont multiples ?
- Facteurs XII de la coagulation (facteur de l’hémostase ou facteur Hageman)
- Protéases libérées par les polynucléaires ou les tissus nécrosés
Caractéristiques du mode d’action des kinines ?
Puissante mais brève => ½ vie très courte, se rapproche de l’action de l’histamine
Que provoquent les kinines ?
- L’œdème et la douleur
- L’hyperperméabilité capillaire
- La vasodilatation artérielle
- L’adhérence des polynucléaires aux cellules endothéliales
- Contraction des muscles lisses
Que produit le système de la coagulation sanguine (hémostase) ?
Facteurs de la coagulation / fibrinoformation / fibrinolyse
Quelles sont les voies de l’hémostases ?
2 voies d’activation :
- Voie intrinsèque
- Voie extrinsèque
Caractéristiques de la voie intrinsèque du système de l’hémostase ?
Facteurs plasmatiques qui déclenchent la réaction
Caractéristiques de la voies extrinsèque de l’hémostase ?
Ce sont des facteurs tissulaires
Quel est l’objectif de l’hémostase ?
Peut importe la voie : fabriquer de la thrombine
Rôle de la thrombine ?
Enzyme agissant sur le fibrinogène pour le transformer en fibrine
Autre noms des médiateurs lipidiques de l’inflammation ?
Eicosanoïdes
Origines des eicosanoïdes ?
Médiateurs dérivés de l’acide arachidonique
Caractéristiques de la production des eicosanoïdes ?
- Produites après une inflammation
- Prostaglandines et leucotriènes aussi formés à partir de macrophages
- PAS des molécules préformées
Devenir des eicosanoïdes ?
Cibles des enzymes : phospholipases
=> Différentes enzymes qui interviennent : phospholipases A1, A2 (+++), C et D
Caractéristiques de la phospholipase ?
Agit sur la bicouche membranaire pour libérer l’acide arachidonique = source de formation des prostaglandines et leucotriènes
Produits de la phospholipase A2 ?
Libère :
* Acide arachidonique
* Lyso-PAF => se transforme en PAF (Platelet Activating Factor)
Quel est le devenir de l’acide arachidonique libéré dans la cellule ?
Pris en charge par 2 voies oxydatives différentes :
- Voie cyclo-oxygénase (COX) : oriente vers synthèse de prostaglandines (PGs) + thromboxanes
- Voie lipo-oxygénase (LOX) : oriente vers la synthèse de leucotriènes (LTs)
Caractéristiques des médiateurs lipidiques de l’inflammation (eicosanoïdes) ?
- Famille complexe et nombreuse
- Molécules à 20C
- Dérivés d’acide gras insaturés : l’acide arachidonique +++
- Médiateurs intercellulaires
- Nombreux rôles physiologiques et physiopathologiques notamment processus douloureux de l’inflammation
- ½ vie très courte → analogues stables pour la clinique
Situation d’origines des précurseurs des eicosanoïdes ?
Acide arachidonique non libre => estérifié au niveau des phospholipides membranaires => libéré sous l’action d’enzyme
Etapes/processus commun à la production de prostaglandines et leucotriènes ?
1ère étape de la synthèse : activation
de la phospholipase A2 sous l’influence d’un stimulus → libération d’acide arachidonique
→ Dégradé 2 façons différentes : voie de la cyclo-oxygénase ou voie de la lipo-oxygénase
Produit obtenu à partir de l’acide arachidonique avec les COX ?
Endoperoxydes de classe I : PGG2 et PGH2
Localisation des différentes COX ?
- COX 1 : RE
- COX 2 : membrane nucléaire
- COX 3 : SNC
Caractéristiques structurales des COX ?
Possèdent 2 sites catalytiques => permet un rôle d’oxydation puis de peroxydation
Quelles sont les molécules qui composent les prostanoïdes ?
- Prostaglandines
- Prostacyclines
- Thromboxane A2
Rôle de la thromboxane A2 ?
Provoque des thromboses
Localisation de l’ensemble des différents prostanoïdes ?
Au niveau des poumons et de la rate
Localisation de TXA2 ?
Plaquettes +++
Localisation de PGI2 ?
Cellules endothéliales +++
Caractéristiques de la COX 1 ?
- Exprimée de façon constitutive dans la plupart des tissus
- Gène codant sur le Xsome 9
- Transcrit (ARNm) de 3 Kb
- Localisée dans le RE
- En constant renouvellement
- Activée par des stimuli physiologiques
- Responsable du maintien de l’homéostasie tissulaire
- Produit PGE2 et PGI2
Rôles de PGE2 et PGI2 ?
Production de mucus, de bicarbonates et effet antiagrégant plaquettaire
Caractéristiques de COX2 ?
- Inductible
- Gène sur le Xsome 1
- Transcrit de 4,5 Kb
- Localisée dans la membrane nucléaire
- Exprimée par des cytokines (IL-1, TNF)
- Produite par des macrophages, monocytes,
- Semble participer à la réponse inflammatoire et la douleur
Caractéristiques de COX3 ?
- Exprimée dans le SNC
- Variante de COX 1
- Inhibé par le paracétamol
Quelles sont les molécules inhibant les COX ?
- COX 1 et 2 : AINS => anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques /!\ EI /!\
- COX 3 : paracétamol => propriétés uniquement antalgique et antipyrétique => action sur la synthèse des prostaglandines (- EI)
Pourquoi existe-t-il différent impact sur la prise d’AINS selon le type cellulaire observé ?
Certains anti-inflammatoires qui agissent sur COX 1 :
* Rôle important sur une cellule qui a uniquement le COX 1
* Cellule qui possède COX 2, si action sur COX 1, alors COX2 est disponible => peut faire la production des dérivés de l’acides arachidonique
Quels sont les inhibiteurs de la COX 2?
-COXIB : cele-coxib, rofe-coxib, Diclofénac (voltaren)
Quels sont les types de PLA2 existant ?
Sécrété et cytosolique
Quels sont les produits de la voie de la lipo-oxygénase ?
Les LOX : Lipo-oxygénase
Rôle des LOX ?
Catalysent la peroxydation de l’acide arachidonique
Quelles sont les différentes LOX existantes ?
3 enzymes différentes :
- 5-Lipo-oxygénase (plus importante) dans la plupart des populations cellulaires
- 12-LOX (uniquement plaquettes)
- 15-LOX (uniquement éosinophiles)
Quels sont les produits de la LOX ?
hydroperoxydes puis des hydroxyacides
Qu’obtient on avec la 15LOX ?
lipoxine A4
Qu’obtient on avec la 12LOX ?
12-HPETE
Quels sont les leucotriènes obtenus avec la 5 LOX ?
- Leucotriènes de groupe 1 : LTB4 → Effet de chimiotactisme important
- Leucotriènes de groupe 2 : LTC4, D4, et E4 → leucotriènes cystéinés = constituants du SRSA (slow reactive substance of anaphylaxis)
Quels sont les effets prédominant des leucotriènes ?
- Sur micro-vaisseaux
- Induction d’une exsudation de plasma et œdème lors de la réaction inflammatoire
- Fortement broncho-constrictrices
Quel est le mode d’action des eicosanoïdes ?
Agissent de façon autocrine et paracrine. La plupart des récepteurs aux eicosanoïdes sont liés à la protéine G
Catabolisme des dérivés de l’acide arachidonique ?
Rapidement inactivés dans l’organisme
Quels sont les facteurs déclenchant la production de leucotriènes ?
Stimulation cellulaire :
infection, blessure, brûlure, substances toxiques, allergies, radiations, changement de volume cellulaire, cytokines, hormones, changement de statut métabolique
Quels sont les rôles des leucotriènes sur l’organisme ?
- Sur les vaisseaux
○ Vasoconstriction (hypertension)
○ Vasodilatation (hypotension) - Sur les plaquettes
○ Anti-agrégant
○ Pro-agrégant - Sur les bronches
○ Bronchoconstriction
○ Bronchodilatation - Sur les intestins (nausées, diarrhée)
- Sur l’estomac (inhibition de la sécrétion gastrique)
- Sur l’utérus (contraction)
- Sur le rein (augmentation de la filtration rénale par augmentation du débit sanguin)
Action des corticoïdes au niveau de l’inflammation ?
Inhibent la voie phospholipase
Indication du Zileuton ?
- Patient asthmatique => bloque le 5 lypoxygénase
- Durée de vie courte
/!\ Peut avoir des risques hépatiques /!\
Glucocorticoïdes naturels utilisés pour inhibé la réaction inflammatoire ?
Lipocortine ou Lipomoduline
Indication de l’utilisation de corticoïdes naturel ?
ttt substitutif de l’insuffisance surrénalienne => les personnes en insuffisance surrénalienne ne peuvent pas inhiber la PLA2
Différentes corticoïdes de synthèse et leur durée d’action ?
Il y a des corticoïdes à :
- Effets courts → prednisone
- Effets intermédiaires → paraméthasone
- Effets longs → dexaméthasone
=> activité anti-inflammatoire et antiallergique
Comment fonctionne les corticoïdes ?
- Inhibant la synthèse des cytokines (IL1, IL6)
- Inhibant la production de médiateurs lipidiques (phospholipase A2).
- Action sur les protéases (inhibition)
- Bloquent la synthèse de NO et la perméabilité vasculaire
Quelles sont les cytokines les plus importantes ?
interleukine 1β, TNFα et interleukine 6
Rôles des cytokines pro inflammatoire dans les différents organes ?
- Action au niveau du SNC : augmenter la température corporelle (fièvre), anorexies, parfois amaigrissements
- Action aussi sur les vaisseaux (vasoactif)
- Ils peuvent aussi agir aussi sur des leucocytes pour leur faire sécréter un certain nombre de toxines
- Action au niveau du foie => agir et libérer une protéine importante de l’inflammation, la protéine CRP
Régulation des cytokines pro et anti inflammatoire ?
Dans notre organisme il y a une balance entre :
- Des cytokines pro-inflammatoires (induit l’inflammation) : IL1β, TNFα, IL6
- Des cytokines anti-inflammatoires (inhibe l’inflammation) : TGFβ et IL10
Comment les leucocytes circulants atteignent un tissus inflammatoire ?
Ils doivent adhérer aux C endothéliales qui tapissent les parois des vaisseaux sanguins
Comment se fait la migration des leucocytes sur le site inflammatoire ?
1) 1 bras sort des cellules endothéliales et attrape les neutrophiles, les fait rouler sur les C endothéliales
2) Activation par des signaux, des sécrétions
3) Grâce à des molécules d’adhésion cellulaires : les CAM (cell-adhesion molecule)
Caractéristiques des CAM (cell-adhesion molecule)
- Sur la surface des cellules endothéliales et des leucocytes
- Exprimées de façon constitutive ou inductible selon la famille et la cellule
Quelles sont les grandes familles de CAM (cell-adhesion molecule) ?
- Famille des sélectines
- Famille des intégrines
- Famille des mucines-like
- Superfamilles des immunoglobulines
Caractéristiques des sécrétines ?
- Glycoprotéines membranaires qui ont un domaine lectine (se liant à des résidus sucrés)
- 3 molécules
- rôle dans la 1ère étape d’adhésion : ralentir les leucocytes dans le courant circulatoire en le faisant rouler à la surface de l’endothélium
Quelles sont les molécules de la famille des sécrétines ?
- Sélectine-L ou CD62L
- Sélectine-P ou CD62P
- Sélectine-E ou CD62E
Caractéristiques de la sélectine-E ou CD62E ?
- Sur les C endothéliales
- Apparaissent qq heures après leur activation par un stimulus inflammatoire (IL1 ou TNF)
Caractéristiques de la Sélectine-P ou CD62P ?
- Stockée plaquettes et C endothéliales vasculaires
- Très rapidement disponibles sur ces C /!\ si activées par : C5a (anaphylatoxine), histamine, thrombine /!\
Caractéristiques de la Sélectine-L ou CD62L ?
Sur tous les leucocytes sauf LT effecteurs mémoire
Caractéristiques de la famille des intégrines ?
- glycoprotéines membranaires riches en sérine et thréonine fortement glycosylées
- 20 molécules
- protéines hétérodimériques : chaîne α et chaîne β, associée de façon non covalente
- Exprimés par des leucocytes
Conséquence d’une maladie autosomique récessive touchant les intégrines ?
déficit en adhésion leucocytaire, infection bactérienne récurrente chez le patient
Caractéristiques de la famille des mucine-like ?
- protéines riches en sérine et thréonine très fortement glycosylées
- exprimés sur les leucocytes et les C endothéliales
- Structure permet de présenter leur ligand osidiques sialylés aux sélectines
Caractéristiques de la super famille des Immunoglobulines ?
- Glycoprotéines membranaires qui contiennent un nb variable de domaines de type immunoglobulinique
- exprimés sur les C endothéliales vasculaires
- Se lient à diverses molécules d’intégrines
- ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 et le VCAM
Quelles sont les étapes de la migration des C vers le sites inflammatoire ?
- Adhésion primaire
- Activation leucocytaire
- Adhésion ferme et stable
- Diapédèse
Comment sot choisit les “bonnes” cellules pour allez sur le sites inflammatoire durant la diapédèse ?
CHEMOKINES : organisent recrutement préférentiel de certains leucocytes → fonction tissus concernés + leurs besoins
=> Migration des C au site d’infection est en relation étroite avec le type de chemokine sécrété
Caractéristique de la phase d’adhésion primaire ?
- transitoire et réversible
- roulement du leucocyte sur la surface endothéliale vasculaire, médiée surtout par les sélectines → adhésion faible
- captation par le biais des mucin-like qui se
trouvent à la surface des leucocytes
Caractéristiques de la phase d’activation leucocytaire ?
- rapide et dépendante des chemokines
- chemokines libérées sont importantes pour capter les C que l’on a fait rouler sur les C endothéliales
=> Pour que le leucocyte reste sur la surface des cellules endothéliales
Quelles sont les chemokines à activées pour garder X type de leucocytes à la surface ?
- polynucléaires neutrophiles → libèration IL8
ou CXCL8 - éosinophiles → libèration éotaxine ou
CCL11,24,26 - monocytes → libèration MCP-1 ou CCL2
-lymphocytes → libèration lymphotaxine
Caractéristiques de la phase d’adhésion ferme et stable ?
Expression d’un autre bras (sélectine / mucin-like) sur la surface des C endothéliales qui a un ligand (molécule d’adhésion sur leucocyte → induit par les chemokines) et va ainsi s’adhérer de façon ferme sur la C endothéliale
Caractéristiques de la phase de diapédèse ?
- médié par les molécules CD31
- cassure de la liaison CD31-CD31 qui se trouve entre 2 C endothéliales
- Leucocyte fixée de façon forte sur les C endothéliales sécrète → HBP (héparine binding protein)
Rôle des HBP ?
Induit l’expression de CD31 sur la surface des C neutrophiles au lieu que les 2 C endothéliales se collent via CD31 l’une contre l’autre le neutrophile se faufile entre les 2
Rôle d’IL8 dans le chimiotactisme des granulocytes ?
IL1 → C endothéliale sécrète IL8 → activation des neutrophiles ver trans endothélial → induction de l’expression du CD31
Caractéristiques de CD31 ?
guide les C pour aller sur le site de l’infection
