Immuno : CYTOKINES ET CHIMIOKINES (1) Flashcards
10/09/24
Quelles sont les cytokines qui jouent un rôle majeur dans l’inflammation ?
IL1, IL6 et TNFα
Quelles sont les C impliquées dans la reconnaissance des cytokines ?
- Macrophage
- Cellules NK
“Discussion” classique des macrophage et NK lors de l’inflammation ?
macrophage phagocyte la bactérie → demande aide aux C NK pr produire qq médiateurs → macrophage envoie IL-12 → récepteur au niveau des C NK → libérer l’interféron γ → réactive le macrophage → élimine le pathogène → libère à nouveau des cytokines → ect…
Action des cytokines au niveau du foie ?
Modifient la synthèse protéique : augmentation de la CRP, du fibrinogène et de la ferritine => explique l’augmentation de la vitesse de sédimentation
Comment sont expliquées les anémies progressives chez les patient atteint d’inflammation chronique ?
Protéines - synthétisées en compensation de l’augmentation des cytokines , c’est le cas pour l’albumine et la transferrine
Importance des cytokines ?
Interactions cellule-cellule et leur communication, par l’intermédiaire de médiateurs comme les cytokines (/!\ d’autres médiateurs ont un rôle)
Caractéristiques des cytokines ?
- Protéines régulatrices hétérogènes de faible PM (entre 5 et 70 kDa)
- produites par plusieurs C et tissus suite à une réponse stimulante
Quelles sont les familles de protéines appartenant aux cytokines ?
● Les Interleukines (1 à 38)
● Chimiokines (5 à 10 kDa)
● Interférons
● TNF = Facteur de nécrose des tumeurs
● Facteurs de croissance et hématopoïétiques (PDGF, FGF, EGF, CSF, TGF…)
Rôle des cytokines ?
● participent au développement de l’organisme (embryogenèse)
● ont une fonction dite effectrice
● servent de messagers du système immunitaire
De quels processus le cytokines sont elles clés ?
● Neuro-immunologique
● Neuro-endocrinologique
De quels processus les cytokines sont elles d’importants régulateur ?
Importants régulateurs positifs et négatifs dans :
● La mitose
● La différenciation cellulaire
● La migration cellulaire
● La survie cellulaire
● L’apoptose (TNF)
● La transformation oncogénique : peut induire le cancer chez le patient
Rôle des cytokines face à un virus ?
aident le système immunitaire à éliminer les cellules infectées par des virus
Comment les virus sont capables de réguler les activités des cytokines ?
● inhibant la synthèse et la libération de cytokines par les cellules infectées
● interférant avec l’interaction entre les cytokines et leur récepteur
● inhibant les voies de la transmission du signal des cytokines
● synthétisant des cytokines codées par des virus qui antagonisent les effets des cytokines de l’hôte jouant dans le processus antiviral
Cytokines en thérapeutique ?
Nbses activités individuelles spécifiques de cytokines ont été conçues pour l’intervention
thérapeutique : dysfonctionnement hématopoïétique et de thérapies des tumeurs +++
Quels sont les domaines d’utilisation des cytokine en thérapie ?
a chimiothérapie et la radiothérapie, les greffes de moelle osseuse, l’immuno-stimulation générale et l’immunothérapie adoptive
Comment s’est faite la découverte des cytokines ?
surnageant des lymphocytes en culture in vitro contient des facteurs susceptibles de réguler la prolifération, la différenciation et la maturation des cellules du SI
Qu’a apporté la découverte des cytokines ?
développement de techniques de clonage des gènes a permis la production des cytokines pures, cela grâce à l’expression de la protéine à partir de gènes clonés
Définition des cytokines ?
Polypeptides produits en réponse à un pathogène ou à d’autres antigènes qui sont des modulateurs et régulateurs de la réponse immune et inflammatoire
Caractéristiques de la synthèse des cytokines ?
Brève, limitée dans le temps, et concentrée au niveau des synapses immunologiques ++
Définition de la synapse immunologique ?
Zone, très organisée, de contact et d’interaction entre les cellules T et les CPA
Caractéristiques de l’affinité des cytokines pour leurs récepteurs ?
cytokines ont une affinité forte pour leur récepteur : de l’ordre de 10^-12 => faible dose de cytokine permettra d’activer une C
Quelles sont les propriétés des cytokines ?
4 :
● Pleïotropisme : plusieurs actions pour 1 même cytokine
● Redondance : même action 2 deux cytokines différentes
● Synergie : 1 complémentaire de l’autre pour 2 cytokines
● Activité antagoniste : 2 entités s’opposent. L’un neutralise l’effet de l’autre. 1 même C peut produire les 2
Exemple de Pleïotropisme des cytokines ?
IL4 par LT CD4 peut :
* agir sur les LB afin qu’ils se transforment en plasmocytes
* mettre en place une recombinaison isotypique
* agir sur les LT CD4 naïf pour une différenciation en Th2
Exemple de redondance des cytokines ?
IL-2 et IL-4 agissent sur les LB pour induire leur prolifération
Exemple de synergie pour les cytokines ?
Nécessaire d’avoir IFN-γ (par LB) et TNF-α (par macrophages) ensemble pour agir sur les C responsables de la phagocytose en ↑ l’expression de CMH I
Exemple d’activité antagoniste des cytokine ?
IFN-γ (pro-inflammatoire) active les macrophages alors que l’IL-10 (anti-inflammatoire) inhibe cette activation des macrophages
Quels sont les différents mode d’action des cytokines ?
● Autocrine : cellule émettrice porte le
récepteur de la cytokine qu’elle a libérée
● Paracrine : la cytokine agit sur des C voisines (distance). Modulation des C de l’environnement immédiat
● Endocrine : agit sur des C éloignées en passant par le sang → distance activer d’autres populations cellulaires. Comme les hormones
Action des cytokines par l’induction en cascade ?
LTh signal aux macrophages par INFγ → action sur macrophage → macrophage va activer les TH0 afin qu’il aide d’autres cellules par sécrétion d’IL12 → activer les cellules Th → sécrète davantage de cytokines (INF-γ, TNF, IL-2 …)
=> stimulus induit la production d’une 1ère cytokine qui induit la production d’une 2nd et ainsi de suite
Comment peut se faire le dosage des cytokines ?
● Employer des anticorps spécifiques contre les cytokines à doser, la méthode immuno-enzymatique
● Employer des lignées cellulaires dépendantes de la cytokine à doser
● Faire une RT-PCR quantitative des cytokines, qui détecte la présence d’ARNm codant pour des cytokines spécifiques => biologie moléculaire
En quoi les cytokines sont différentes des hormones ?
● sources : cytokines sécrétées par plusieurs types cellulaires, hormones sécrétées par 1 seul type de cellule
● cibles : cellules principalement ciblées par les cytokines sont nombreuses, hormones sont plus spécifiques de leurs cellules cibles
● activités : cytokines = large spectre d’activité, hormones ont essentiellement 1 seule activité
● modes d’action : hormones ont 1mode d’action endocrine, cytokines = multiple : paracrine, autocrine et endocrine
Structure des cytokines ?
Cytokines ne restent pas sous forme linéaire : prennent une structure secondaire (en hélice alpha ou en feuillet bêta) => empêche une dégradation trop rapide
Comment à t-on classé les différentes famille de cytokines ?
Via la structure :
● facteurs de croissance hématopoïétiques → IL2 et IL4 structure en 4 hélices α-hélicoïdales
● interférons
● interleukines
● TNF / Lymphotoxines
● chimiokines
Caractéristiques de la synthèse des cytokines ?
=> inductible, temporaire, et la quantité synthétisée est variable
Quels sont les rares cas ou les cytokines sont synthétisées constitutivement ?
Dans les veinules post-capilaires + ganglions → sélectionner une population cellulaire précise envoyée dans le thymus et dans les organes lymphoïdes secondaires
Quelles sont les conditions à remplir pour induire une sécrétion de cytokines ?
Absolument plusieurs signaux (au - 2) : expression régulée → habituellement produites seulement par les cellules activées en réponse à un signal d’induction
Quelles sont les rares situations où les cytokines sont stockées ?
TGF-β et PDGF, stockés dans les granules plaquettaires
Relation entre les cytokines, leurs récepteurs et leurs actions qui en découlent ?
Cytokines doivent se lier à des récepteurs spécifiques au niveau de la membrane des cellules cibles → présents sur beaucoup de types cellulaires → rôle important et divers
En fonction de quoi est fait la classification des récepteurs des cytokines ?
selon la partie extracellulaire
Quelles sont les différentes classes de récepteurs des cytokines ?
● Récepteur de la superfamille des immunoglobulines
● Famille des récepteurs des hématopoïétines
● Famille des récepteurs des interférons
● Familles des récepteurs des TNF
● Famille des récepteurs des chimiokines
Quels sont les récepteurs de la superfamille des immunoglobulines ?
Récepteurs à : IL1, M-CSF et C-kit (= CD117)
Voie de signalisation des récepteurs de la super famille des immunoglobulines ?
=> proche de celle des TLRs :
Domaine TIR + domaine mort en intracellulaire → MyD88 recrutée → active IRAK → induit voie NFKB → dimérisation → liaison à son promoteur → induit la synthèse de cytokines
Caractéristiques de la famille des récepteurs des hématopoïétines ?
- intervenant dans le système immunitaire et hématopoïétique ++++
- IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL7, IL9, IL11, IL12…
- 2 chaînes : α et β
- domaines conservés :
● Un motif avec 4 résidus Cystéines (CCCC)
● Un motif W-S-X-W-S (Trp-Ser-x-Trp-Ser) sur
les 2 chaînes, proche de la membrane
Comment se fait la transduction du signal des récepteurs des hématopoïétines ?
par la voie JAK (Janus Kinase) de 1 à 6 et STAT (The Signal Transducers and activators of transcription)
Caractéristiques de la famille des récepteurs des interférons ?
- chaîne α et β
- 4 motifs cystéine conservés
- IFNα, IFNβ, IFN୪, IL10, IL19, IL20, IL22, IL24, IL26, IL28, IL29
Comment se fait la transduction du signal par les récepteurs des interférons ?
Réalisée par JAK (1 à 6) et STAT =>
2 sous-unités α et β du récepteur initialement dissociées et ont une affinité très faible → fixation de la cytokine sur son récepteur → induit une dimérisation du récepteur → phosphorylation de JAK → phosphoryle à son tour le STAT qui se dimérise → STAT passe la membrane nucléaire → se lie à un promoteur pour induire la transcription
Rôle des récepteurs des interférons dans la communication entre une CPA et une C Th0 ?
=> Induit la voie Th1 ou Th2 à l’aide du TLR induisant la sécrétion de cytokines par la CPA :
● Action INF-γ → JAK1, 2→ STAT-1 → T-Bet (facteur de transcription) → oriente vers Th1
(infections virales)
● Action IL-4 → JAK → STAT-6 → GATA-3 (facteur de transcription) → oriente vers Th2 (infection bactérienne)
Rôles de la familles des récepteurs des TNF ?
Prolifération, différenciation et apoptose dans le contexte de la réponse immunitaire => bénéfique ou mauvaise dans certains cas
Caractéristiques de la famille des récepteurs des TNF ?
- TFNα, TFNβ, CD27L, CD30L, CD40L, FAS, NGF (Nerve Growth Factor)
- trimériques : chaînes α, β et γ
- motif intracellulaire très conservé de
60 AAs avec un domaine mort ou domaine TRAF - 2 types de récepteurs: R1 et R2 (ou CD120a et CD120b)
Caractéristiques des récepteurs TNF-R1 ?
● Récepteurs de mort = dead receptor = CD120a → 55 kDa :
* Induisent l’apoptose
* Fixation du ligand → motif DD (Death Domaine) intracellulaire permet la transduction du signal → activer la caspase qui détruit la cellule
* Exprimé à la surface de nombreux types cellulaires, associé à l’inflammation, cytotoxicité et l’apoptose
Caractéristiques des récepteurs TNF-R2 ?
● CD120b → 75 kDa :
* activation et la prolifération des cellules
* motif intracellulaire qui recrute les
protéines adaptatrices (TRAF) → signal transmis → active facteur de transcription NfkB → induit la prolifération
* Présents majoritairement sur les lymphocytes (survie, prolifération)
Caractéristiques de la familles des récepteurs des chimiokines ?
- RCPGs
- CC, CXC, C et CX3C
- 50aine de chimiokines pour une 20aine de récepteurs
Fonctionnement des sous familles des récepteurs aux hématopoïétines ?
- Récepteurs doivent être dimériser
- Partagent avec d’autres membres de la même famille des sous unités de transduction du signal communes
- Ex : GM-CSF, IL-3, IL-5 → même sous-unité β, si mutation les 3 récepteurs sont inactifs et les hématopoïétines n’ont donc pas d’effet
Maladie de l’enfant bulle ?
sous-unité γ commune à IL-2, 15, 7, 9 et 4 => cytokines importantes dans la prolifération des cellules B, T… Si SU mutée : génère la maladie de l’enfant bulle
TTT passé et présent de la maladie des enfants bulles ?
- Aujourd’hui : cible cellules souches (CD34) : on modifie le gène muté à l’aide de Crispr cas9 pour que la synthèse de la protéine soit correcte
- Avant : utilisation de vecteurs viraux mais induisait des cancers
