Immuno : HYPERMUTATION SOMATIQUE (1) Flashcards
11/10/24
Que sont les ILC ?
=> innate lymphoid cells
population nouvellement décrite de cellules immunitaires innées
Rôle des ILC ?
contribuent à mise en place d’une réponse immunitaire rapide à la suite des agressions auxquelles l’organisme peut être confronté : virale, bactérienne, parasitaire ou cancéreuse
Localisation des ILC ?
dans les muqueuses et les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses ++
De quelle population cellulaire sont proche les ILC ?
- caractéristiques développementales et fonctionnelles avec les LT-CD4+
- /!\ Ne présentent pas sur leur surface le CD3 mais sécrètent un certain nb de cytokines
Quelles sont les caractéristiques des ILC ?
3 principales :
– Contrairement aux LT et LB n’expriment pas de récepteur à l’antigène, absence de réarrangements géniques et absence des RAG1 et RAG2
– L’absence de marqueurs phénotypiques myéloïdes ou dendritique
– Morphologie de type lymphoïde et de fortes similarités entre les ILC et des LT activés en ce qui concerne les facteurs de transcription et les cytokines produites par les cellules
Quels sont les types d’ILC ?
3 :
– Les ILC de type 1
– Les ILC de type 2
– Les ILC de type 3
Caractéristiques des ILC de type 1 ?
- expriment le facteur de transcription T-bet
*sécrètent de l’INF-γ, comme les LTh1
Caractéristiques des ILC de type 2 ?
- expriment le facteur de transcription GATA-3 (GATA binding protein 3)
- sécrètent les IL-5 et IL-13 comme les LTh2
Caractéristiques des ILC de type 3 ?
- expriment le facteur de transcription RORγt
- sécrètent de l’IL-17 et/ou de l’IL-22, comme les LTh17/ LTh22
Quelles sont les cellules qui composent les ILC ?
- ILC1, des ILC2 et des ILC3
- On a ajouté ensuite les Cellules NK et les Lymphoid Tissue Inducer (LTi) cells
Quelle est la classification des ILC ?
-
ILC cytotoxiques : 2
- Cellules NK
- ILC1
-
ILC auxiliaires : 3
- ILC1
- ILC2
- ILC3
Quels sont les marqueurs des ILC ?
- CD45 (marqueur des leucocytes)
- CD 127
- CD 161
- IL1R
- ILC = Lin - (lignée)
Que sont les cellules Lin + ?
mélange de toutes les cellules exprimant des marqueurs de lignage de cellules matures
Exemples de cellules Lin + ?
– CD3, CD4 et CD8 : cellules T
– CD19, CD20 : cellules B
– CD56, CD16 : cellules NK
– CD10, CD15 : neutrophiles
– CD13, CD14 : monocytes
Caractéristiques du marqueur Lin+ ?
- cocktail d’AC qui va permettre d’éliminer les cellules matures qui possèdent à leur surface des marqueurs spécifiques des lignées
- enrichissement par déplétion des cellules matures
Que sont les mutations somatiques ?
- Se produisent spontanément sur le génome de certaines cellules au cours de la vie
- Mutation reliées à des facteurs de risque (vieillissement, cigarette, alcool, drogues, radiation…)
Que sont les mutations germinales ?
- Au sein d’une gamète
- Peut ê transmise à la descendance
Différence entre mutation somatique et germinale ?
Une mutation somatique disparait avec la cellule affectée alors que la mutation germinale est transmis à la descendance
Quelle est la première étape de la diversité des gènes ?
Donne les parties variables des AC :
* réarrangement DJ et VDJ pour la chaîne lourde
* recombinaison VJ pour la chaîne légère
* addition des nucléotides entres ces ≠ segments
* imprécision de la jonction
Rôle du réarrangement des gènes des Ig ?
Réarrangement crée un large répertoire de cellules B naïves reconnaissant l’Ag avec une faible affinité
Pourquoi les 1ers AC issus du réarrangement ne sont-ils pas efficaces pour nous protéger contre le pathogène ?
basé sur leur faible affinité → il ne faut pas qu’ils réagissent avec le syst immu → éviter les réactions auto-immunes
Comment surmonter la faiblesse induite par la faible affinité des 1er AC ?
organisme est équipé d’un autre mécanisme qui permet d’affiner nos Ac déjà produit par le réarrangement → Hypermutation somatique des gènes des Ig
Devenir des LB après leurs maturation ?
LB arrivent à maturité dans la moelle osseuse → réarrangement leurs gènes
d’Ig → vont aller dans la circulation sanguine → vont coloniser les organes lymphoïdes 2nd → ne reste pas dans la circulation sanguine
Localisation des LB dans les ganglions et pourquoi ?
- Dans le cortex
- Sont attirées par la présence de cellules stromales exprimant le
chimiokine CXCL 13 → LB possèdent à leur surface un récepteur : CXCR5 qui va lier
CXCL 13
Localisation des LT dans les ganglions et pourquoi ?
- Dans le paracortex
- Sont attirés par la présence de cellules stromales présentant
les chimiokines CCL19 et CCL21 → LT possèdent à leur surface un récepteur : CCR7 qui va lier CCL19 ou CCL21
Rôle de la zone médullaire des ganglions ?
=> lieu de rencontre entre LB et LT
LB et LT activés → exprimer la protéine BCL6 → induire l’augmentation de la sécrétion d’interleukines 21 → perte de CCR7 et CXCR5 → ne va plus y avoir de
liaisons aux cellules stromales → permettre aux LB et LT de migrer vers la zone médullaire
Principe de la réponse T indépendante ?
Dans les organes lymphoïdes 2nd les LB (naïfs) vont à la rencontre d’un Ag de nature polysaccharidique → déclencher une réponse T indépendante dans la zone marginale de la rate → LB va s’activer et se transformer en plasmocyte → sécréter des Ac naturels IgM (faible affinité)
=> Absence de mémoire immunitaire et absence de mutation sur les parties variables
Principe de la réponse T dépendante ?
rencontre d’un Ag de nature protéique → LB déclenchent une réponse T dépendante → collaboration entre LB et LT activés par le même Ag, dans les organes lymphoïdes 2nd → prolifération intense des LB
Résultat de la collaboration des LB/LT lors de la réponse T dépendante ?
prolifération intense des LB qui vont créer, au sein des
organes lymphoïdes 2nd → structure auto-réactive qui est le centre germinatif ou follicule 2ndaire
Comment se fait la collaboration entre les LB et les LT ?
interaction par le TCR (LT) et le CMH II (LB) via le peptide issu de pathogène → induit l’expression de CD154 → interagit avec CD40 ligand (LB) → induit l’expression de B7 (LB) qui lui interagit avec
CD28
=> synapse immunologique²
Que produit la formation d’une synapse immunologique entre LB et LT ?
Aboutit à la synthèse d’une cytokine très importante
: (IL4) libérée par le TCD4 arrive sur le récepteur de la cellule B. En se fixant sur la cellule B → exprime une enzyme agissant sur les gènes immunologiques
Devenir des LB activés au sein du centre germinatif ?
1) subir des mutations ponctuelles sur la partie variable de leurs gènes d’Ig pour fabriquer un AC de haute affinité 🡪 processus d’hypermutation somatique
2) présente sur la surface de
≠ LB des AC ≠ avec des affinités ≠
3) présenter un par un à un réseau de cellules folliculaires dendritiques à leur surface et une longue durée de vie → rôle de videur de boîte
Que sont les cellules folliculaires dendritiques ?
cellules d’origine mésenchymateuse spécifique des organes lymphoïdes 2ndaires, qui ont la particularité de fixer l’Ag à leur surface et une longue durée de vie
Rôle des cellules folliculaires dendritiques ?
Vont accrocher leur Ag à l’AC des LB, si l’affinité est bonne, LB peut passer et s’activer. Sinon il meurt par apoptose
=> Sélection se fait au niveau de l’affinité
Comment se fait la sécrétion d’Ig ?
sélectionné 2 ou 3 LB = centroblastes → deviennent des centrocytes → subissent le switch → deviennent des plasmocytes
=> Sous l’action des différentes cytokines
Principe du phénomène de switch ?
on transforme le type Ig (IgM en IgA, IgE …)
Principe de la mémoire immunitaire ?
- 1 fraction des LB transformée en plasmocytes → sécrètent des Ac
- 1 autre transformée en cellules B à mémoire → gardées dans l’organisme
durant des années → Si le même Ag arrive dans l’organisme, les cellules BAM se réveillent rapidement, se transforment en plasmocytes et sécrètent dans les minutes** qui suivent des Ac spécifiques
Objectif de la mémoire immunitaire ?
On ne va ainsi pas mettre 10j à re-fabriquer des Ac de haute affinité contre les mêmes Ag qu’on a rencontré au début 🡪 On utilise ce principe dans la vaccination
Est ce que le centre germinatif est une étape obligatoire à la formation de plasmocytes ?
NON :
Collaboration entre LB et
LT sans formation de centre
germinatif. Les LB vont aussi se transformer en plasmocytes mais avec une
durée de vie très courte
Caractéristiques de l’Ag ?
souvent nettement plus gros vis-à-vis du système immunitaire qui va le reconnaître
Quelles parties de l’Ag sont reconnues par le SI ?
déterminant antigénique ou épitope
Définition de l’épitope ?
- structure précise de l’Ag qui rentre en contact avec le site de l’AC
- L’Ag = mosaïque d’épitope (un à des milliers d’épitopes)
Action d’un Ag avec un seul épitope ?
N’induit pas une réponse d’AC
=> on a inventé un
autre mot : immunogène, c’est à dire qu’il génère une réponse immune
Quelles sont les différentes sortent d’Ag ?
- Ag immunogène, assez gros pour provoquer une réponse immunitaire
- Ag non immunogène, trop petit, nommé haptène, non immunogène mono-épitope
Comment peut on générer un AC contre un haptène ?
On le couple de façon covalente avec un porteur (une grosse molécule) que l’on l’injecte dans un tissu, il va générer une réponse immunitaire
Définition d’un haptène ?
- composés de petites taille, incapables d’éliciter une réponse immunitaire par eux-mêmes
- Par contre un certain nombre d’entre eux génèrent, associé à des protéines porteuses des réponses récurrentes
Quelles sont les régions variables des AC ?
- 3 régions hypervariables : complementary determining region : CDR1, CDR2, CDR3 = sites de liaisons de l’Ag
- Le reste de la partie variable présente - de variabilité = “FR” : framework region
Que sont les motifs RGYW ?
motif sur l’ADN qui sont des hotspots de mutations
Comment se sont fait les hot spots des CDR ?
- Eolution des gènes V de façon que les sérines des CDRs soient codées par des codons AGT/AGC, hotspots de mutations
- Sérines des frameworks sont codés par TCT, TCC,
TCA et TCG, beaucoup - mutables
=> co-évolution du mécanisme et de ses gènes cibles
Définition de l’hyper mutation somatique des gènes d’Ig ?
Modifications introduites dans les séquences codant pour les régions variables des chaines lourdes et légères des Ig au cours
de l’activation des LB
Objectif de l’hyper mutation somatique chez l’Ho et la souris ?
moyen mis en oeuvre par les LB pour générer les Ac spécifiques de haute affinité en réponse à un Ag Tdpd
=> il faut absolument une coordination LB et LT pour être + spé
