Immuno : CYTOKINES ET CHIMIOKINES (2) Flashcards
19/09/24
Comment se fait la classification des cytokines ?
Par leur fonction
Comment à été prouvé l’importance du MyD88 ?
- 2 gp de souris : 1 normale et 1 ko (MyD88 non fonctionnel)
- Infection par Toxoplasma gondii
- Gp normal à sécrété IL-12 et INFγ → survécues
- Groupe ko → aucune sécrétion de cytokine → mort
Quelles sont les cytokines qui médient et régulent l’immunité innée ?
- TNFα
- Interleukine 1
- Chimiokines
- IL12
- interférons
- IL10
- IL-6
- IL-15
- IL-18
Autre nom de TNFα ?
Facteur de nécrose des tumeurs
Importance de la TNFα ?
Cible de ttt dans les maladies auto-immunes
Rôle du TNFα ?
Principal médiateur de la réponse aiguë inflammatoire → contre les bactéries Gram- (++++++) mais aussi contre de nombreux autres agents infectieux
Quels sont les “inconvénients” du TNFα ?
Responsable de plusieurs complications générales : peuvent être les conséquences d’un désordre dû à une infection sévère (septicémie) → TNF-α fait des fait des « trous » dans les vaisseaux
Définition d’une septicémie ?
infection généralisée (propagation par la voie sanguine à partir d’un foyer infectieux initial)
Différence entre les TNFα et TNFβ ?
- TNF-α (= cachectine) → produits dans les
macrophages ++, LTCD4, LTCD8, cellule NK, mastocytes et LB - TNF-β (= lymphotoxine) → UNIQUEMENT produit dans les LT et LB activés
Quels sont les facteurs activant la sécrétion de TNFα ?
- Interférons
- IL-2
- Bradykinine
- GM-CSF
- Complexes immuns (Ag-Ac)
- PAF
Quels sont les facteurs inhibants la sécrétion de TNFα ?
- TGF-β
- IL-10
- Corticoïdes
- Cyclosporine A
- Prostaglandine E2
- Aspirine
Caractéristiques du TNFα ?
- protéine non-glycosylée
- 157 AA (chez l’Ho)
- PM de 17kDa
- 3 chaînes polypeptidiques → se polymérisent et peuvent se fixer sur R1 ou R2
- plus d’affinité pour R2 (10^-10) que pour R1 (10^-9)
Quels sont les premiers médiateurs “sur le terrain” lors d’une infection ?
TNFα est le premier médiateur lors de l’infection, il induit la libération de IL6 et IL1 ensuite
Quelles sont les différentes possibilités d’action du TNFα ?
=> cytokine multifonctionnelle
* Induire apoptose
* Induire prolifération cellulaire
→ dpt du contexte cellulaire et des signaux moléculaires
Quels sont les facteurs qui influences sur la réponse du TNFα ?
- Type de cellule
- Etat métabolique de la cellule
- Présence d’autres cytokines
- Facteurs de croissance
- Stress oxydatif…
Relation entre les récepteurs de TNFα et sa concentration ?
C° en TNFα peut influencer l’expression des récepteur :
ex : C° élevée de TNFα peut moduler l’expression des R ou entrainer des changements dans la sensibilité des cellules aux effets du TNFα
Relation entre la diapédèse et le TNFα ?
TNFα = action sur la paroi vasculaire → induit sécrétion de IL8 par les C endothéliales
Quelles sont les fonction du TNFα ?
- Agit sur les vaisseaux pour ↑ la migration des leucocytes (diapédèse)
- Induction de la production des cytokines pro inflammatoires (IL1 et IL6)
- Expression des molécules d’adhésion sur la surface des cellules endothéliales (intégrines)
- Activation fonctionnelle des polynucléaires neutrophiles
- Induction de la phase aigüe de l’inflammation et de la synthèse des protéines hépatiques dont CRP (protéine C réactive)
Quelles sont les action biologiques du TNFα à faible concentration ?
inflammation locale (C° plasmatique <10^-9M)
Quelles sont les action biologiques du TNFα à concentration modérée ?
o Induit une augmentation de la température corporelle
o Agit sur le complexe hypothalamo-hypophysaire
o Agit sur le foie pour synthétiser des protéines de la phase aigüe de l’inflammation,
o Agit sur la moelle osseuse pour orienter les cellules souches vers la production de
neutrophiles
Quelles sont les action biologiques du TNFα à haute concentration ?
=> C° plasmatique > 10^-7M
* choc septique
* thrombose sur les vaisseaux sanguins
* nécrose au niveau du foie (hypoglycémie)
* diminution du rythme cardiaque…
Nom de l’Ac thérapeutique bloquant l’action du TNFα ?
Ac monoclonal chimérique : Remicade
Caractéristiques d’un AC cimérique ?
- Humain à 60%
- greffe des parties constantes des chaînes lourdes et légères d’Ac humain sur les parties variables respectives (VH et VL) d’un Ac murin
Quels sont les rôles Spécifiques de TNFα et TNFβ ?
- TNFα : Impliqué dans l’inflammation aigue et chronique
- TNFβ : Organisation des structures lymphoïdes + régulation réponse immunitaire adaptative
Caractéristiques de l’interleukine 1 ?
- médiateur de l’inflammation
- action proche du TNFα
Quand est-ce que l’interleukine 1 intervient ?
l’inflammation
Quelle est la source première de l’interleukine 1 ?
monocyte/macrophage :
macrophages activés par l’interféron peuvent stimuler davantage la production d’IL-1
Quels sont les différents isoforme des interleukines 1 ?
2 types d’IL1 avec 30% d’homologie : IL1 α et IL1 β → sous forme de précurseur IL1 qui
est activé par clivage (caspase 1)
Quelles sont les différences entre les 2 IL1 ?
- IL1α est fixé à la cellule
- IL1β diffuse dans le sang permettant une action à distance
Caractéristiques des récepteurs IL1 ?
récepteur à 3 domaines d’immunoglobulines
Caractéristiques de la synthèse de l’IL1α et IL1β ?
- IL1α : svt présentent sous forme active, pdt suite à une nécrose ou traumatisme
- IL1β : pdt suite à une infection, sous forme inactive, se transforme en forme active par inflammasomes
Comment s’active l’inflammasome ?
Dans la C → prot sensibles aux dangers appelées senseurs d’inflammasomes → détectent des signaux de danger → prot se réunissent et forment complexe “ciseaux moléculaire” → transforme d’autre prot dormantes en formes actives
Qu’est-ce que l’inflammasome ?
- Complexe protéique impliqué dans l’immunité innée
- Complexe formé à la suite de la reconnaissance de divers signaux inflammatoires (LPS, cristaux d’Ac uriques, composantes virale, bactérienne…)
Quelles sont les molécules qui composent l’inflammasome ?
- Caspase 1 et 5
- NLRP3
- ASC….
Qu’est-ce que l’IL-1ra ?
molécule qu’on produit naturellement qui est un antagoniste du récepteur de l’IL-1: régulation la production de l’IL-1
Qu’est-ce que le Kiniret ?
- médicament antagoniste
- maladies auto-immunes (polyarthrite
rhumatoïde) - fixe sur le récepteur de l’IL-1
- empêche la fixation d’IL-1 + son action
Qu’est-ce que l’anakinra ?
- Protéine recombinante
- Antagoniste du récepteur de l’IL-1
- Protéine simple non glycosylée (153 AA)
- Produite par E. coli
Production des chimiokines ?
- en réponse à une inflammation (tel que IL8) * ou de façon constitutive dans certains tissus qui servent au recrutement de certaines cellules dans ces tissus
Caractéristiques des chimiokines ?
- protéines sécrétées de faible poids moléculaire (5 à 10 kDa)
- de 50 molécules identifiées
- Fonction principale : attraction des leucocytes
- Structure tridimensionnelle :
o 3 feuillets plissés β
o Partie C terminale en hélice α
o côté N-terminal, présence dans la séquence de 2 à 4 cystéines dans des positions très conservées permettant la formation de ponts disulfures
Comment sont classées les chimiokines ?
différentes chimiokines classées en fonction de différents - cystéine du côté N-terminal et le nombre des ponts disulfures
Quelles sont les différente classes de chimiokines ?
chimiokines CC, chimiokines C, chimiokines CXC et chimiokines CXXXC
Quelles sont les familes de récepteurs de chimiokines ?
4 sous-familles pour les chimiokines et 4 sous-familles pour les récepteurs :
* 6 récepteurs CXCR pour 16 CXCL
* 10 récepteurs CCR pour 28 CCL
* 2 récepteurs pour 2 XCL
* 1 récepteur de la cytokine CX3CL
Quelles sont les cellules qui produisent des chimiokines ?
leucocytes, les cellules endothéliales et épithéliales et les fibroblastes
Utilité des chimiokines et leurs récepteurs ?
o Modèle du mécanisme d’entrée du VIH dans les cellules T-CD4 → 2 corécepteurs : CXCR4 et le CCR5 aident à la pénétration du virus
o Migration et extravasation des neutrophiles, le rôle de l’IL 8
o Sélection des progéniteurs de LT dans le thymus : entrent dans le thymus par les veinules post capillaires, aidés par des chimiokines CCL9/CCL25
Rôle de l’IL12 ?
intervient contre les microbes intracellulaires (phagocytés) → induit une réponse immune innée et une réponse immune adaptative
Comment s’est fait connaitre IL12 ?
parce qu’il activait les cellules NK, et aussi provoquait la production de l’interféron gamma : IFN-gamma
Qui produit les IL-12 ?
C dendritiques, et macrophages via des TLR
=> En réponse à une stimulation antigénique
Qu’elle sont les moyen possible de libérer de l’IL12 ?
o Via TLR
o Via collaboration avec une CPA
Caractéristiques de l’IL12 ?
- hétérodimère
- 2 sous unités protéiques de 35 et 40 KDC’est * codée par 2 gènes distincts : IL-12A et IL-12B
- composé de 4 hélices alpha
- groupe des cytokines de type I
Caractéristiques du récepteurs à l’IL12 ?
Récepteurs hématopoïétiques :
* 2 sous unités : alpha et bêta
* transduction de messages par la voie JAK/STAT
Rôle de l’IL12 dans l’immunité innée ?
Costimulation mutuelle entre cellules NK et
macrophages dans l’immunité innée par IL-12 et IFNγ
Rôle de l’IL12 dans l’immunité adaptative ?
costimulation mutuelle entre les cellules, T-CD8/4 et les macrophages par l’IL-12 et IFNγ
Pourquoi on a pensée à l’IL12 comme cible thérapeutique ?
IL-12 active les cellules NK et les cellules T-CD8 pour qu’elles puissent lyser une cellule infectée ou une cellule anormale
Utilisation de l’IL-12 dans le traitement du cancer ?
▪ 2 morts + toxicité sévère chez les autres patients
▪ L’activation intense des cellules NK et CD8 était OK mais problème au niveau de la dose
Hors cancer place de l’IL12 dans la thérapeutique ?
Utilisation d’un Ac anti-IL-12 dans le traitement de la sclérose en plaque
Définition des interférons ?
glycoprotéines produites à la suite d’une infection virale
Comment on été découvert les interférons ?
C de poulets infectées par le virus de la grippe produisaient un facteur permettant à d’autres cellules de devenir résistantes à ce virus
Rôle principaux des interférons ?
permet l’interférence virale c’est à dire l’acquisition de la résistance à un virus par une cellule => protection vis-à-vis du virus
Gène de codage pour les interférons ?
- codés par un seul cluster de gène
- Xsome 9 à 12
Définition d’un cluster de gène ?
ensemble de 2 gènes ou plus, qui permet de coder pour un même produit ou pour des
produits similaires
Quels sont les différentes classes d’interférons chez l’Ho ?
Interférons sont subdivisés en 2 types différents : on parle d’interféron de type 1(action antivirale) et les interférons de type 2 (action immune)
Quel sont les interférons de type I ?
α, β, γ et ω
Quels sont les interféron de type II ?
γ
Caractéristiques des interféron de type I ?
- toutes les C de l’organisme synthétisent les interférons α et β : leucocytes (IFN-α), les fibroblastes (IFN-β) et cellules épithéliales
Gènes codant pour les interféron de type I ?
bras court du chromosome 9
Récepteurs des interféron de type I ?
- Les IFN α, β, ω se fixent sur un récepteur
commun - Les IFN λ ont un récepteur particulier
Quels sont les inducteurs principaux des IFN I ?
virus et microbes intracellulaires
Quelles sont les fonctions principale des IFN I ?
antiviraux et antibactériens intracellulaires
Quelles sont les cellules qui produisent l’IFN II ?
principalement par C NK, les lymphocytes Th-1 et les lymphocytes Tc => interféron immun
Caractéristiques des interféron de type II ?
- interféron glycosylé
- gène sur bras long du Xsome 12
Inducteurs principaux des IFN II ?
antigènes
Fonction principale des IFN II ?
l’activation des cellules NK, des macrophages et des lymphocytes T-cytotoxiques
Caractéristiques de l’interféron α ?
- 13 sous types
- pdt par cellules phagocytaires mononucléées et des cellules dendritiques
plasmocytoïdes
Caractéristiques des interféron β ?
- 1seul
- pdt par cellules épithéliales et fibroblastes
Comment sont synthétisés les interférons ?
- par C macrophagiques
- via TLR qui sont à la fois à l’intérieur (paroi du phagosome) ou à l’extérieur du macrophage
Quels sont les TLR internes ?
1, 2, 4, 5, 6
Quels sont les TLR externe ?
3, 7, 8, 9
Comment est stimulée la production d’IFN de type I ?
- pdt par des C virales infectées suite à une
collaboration avec les cellules T-CD4 - perception de signaux indiquant une infection virale via PRRs et PAMPs
- INF fixe son R spécifique (récepteur de la famille de cytokines de type II)
Action des interféron sur des cellules saines ?
exprimer des enzymes bloquant la réplication virale
Action des interférons sur des cellules infectées ?
augmentation de l’expression du CMH de classe I → on a davantage de chance de capter les virus et les bactéries intracellulaires → de les mettre dans la poche peptidique du CMH de classe I → de l’emmener à la
surface pour activer les LT cytotoxiques
Comment est parée la “contre-attaque” du virus de classe I ?
Le virus va faire baisser le CMH de classe 1 sur la surface -> il n’y a plus de reconnaissance par les LTc mais
destruction par les cellules NK de la cellule infectée
Action des interférons sur les lymphocytes ?
Favorisent la séquestration des lymphocytes dans les ganglions lymphatiques
Comment les interférons oriente vers l’immunité cellulaire ?
favorisent le développement de la population Th1 à partir de Th0
Caractéristiques de l’interféron gamma ?
- Principale cytokine qui active les macrophages
*immunité innée et immunité à médiation cellulaire contre les microbes intracellulaires - protéine homodimérique
- pdt par C NK, cellules Th1 et cellules T cytotoxiques
Quelles sont les actions biologique des interférons gamma ?
o Action sur macrophage pour l’activer et l’aider à éliminer le pathogène
o Changement d’isotype vers IgG2 + (passage IgM à IgG)
o Passage des LB en plasmocytes => opsonisation et Ac fixant le complément
o Augmentation de l’expression de Tap-1 et Tap-2
o Développement des C TH1 effectrices
