Immuno : CYTOKINES ET CHIMIOKINES (2) Flashcards
19/09/24
1
Q
Comment se fait la classification des cytokines ?
A
Par leur fonction
2
Q
Comment à été prouvé l’importance du MyD88 ?
A
- 2 gp de souris : 1 normale et 1 ko (MyD88 non fonctionnel)
- Infection par Toxoplasma gondii
- Gp normal à sécrété IL-12 et INFγ → survécues
- Groupe ko → aucune sécrétion de cytokine → mort
3
Q
Quelles sont les cytokines qui médient et régulent l’immunité innée ?
A
- TNFα
- Interleukine 1
- Chimiokines
- IL12
- interférons
- IL10
- IL-6
- IL-15
- IL-18
4
Q
Autre nom de TNFα ?
A
Facteur de nécrose des tumeurs
5
Q
Importance de la TNFα ?
A
Cible de ttt dans les maladies auto-immunes
6
Q
Rôle du TNFα ?
A
Principal médiateur de la réponse aiguë inflammatoire → contre les bactéries Gram- (++++++) mais aussi contre de nombreux autres agents infectieux
7
Q
Quels sont les “inconvénients” du TNFα ?
A
Responsable de plusieurs complications générales : peuvent être les conséquences d’un désordre dû à une infection sévère (septicémie) → TNF-α fait des fait des « trous » dans les vaisseaux
8
Q
Définition d’une septicémie ?
A
infection généralisée (propagation par la voie sanguine à partir d’un foyer infectieux initial)
9
Q
Différence entre les TNFα et TNFβ ?
A
- TNF-α (= cachectine) → produits dans les
macrophages ++, LTCD4, LTCD8, cellule NK, mastocytes et LB - TNF-β (= lymphotoxine) → UNIQUEMENT produit dans les LT et LB activés
10
Q
Quels sont les facteurs activant la sécrétion de TNFα ?
A
- Interférons
- IL-2
- Bradykinine
- GM-CSF
- Complexes immuns (Ag-Ac)
- PAF
11
Q
Quels sont les facteurs inhibants la sécrétion de TNFα ?
A
- TGF-β
- IL-10
- Corticoïdes
- Cyclosporine A
- Prostaglandine E2
- Aspirine
12
Q
Caractéristiques du TNFα ?
A
- protéine non-glycosylée
- 157 AA (chez l’Ho)
- PM de 17kDa
- 3 chaînes polypeptidiques → se polymérisent et peuvent se fixer sur R1 ou R2
- plus d’affinité pour R2 (10^-10) que pour R1 (10^-9)
13
Q
Quels sont les premiers médiateurs “sur le terrain” lors d’une infection ?
A
TNFα est le premier médiateur lors de l’infection, il induit la libération de IL6 et IL1 ensuite
14
Q
Quelles sont les différentes possibilités d’action du TNFα ?
A
=> cytokine multifonctionnelle
* Induire apoptose
* Induire prolifération cellulaire
→ dpt du contexte cellulaire et des signaux moléculaires
15
Q
Quels sont les facteurs qui influences sur la réponse du TNFα ?
A
- Type de cellule
- Etat métabolique de la cellule
- Présence d’autres cytokines
- Facteurs de croissance
- Stress oxydatif…
16
Q
Relation entre les récepteurs de TNFα et sa concentration ?
A
C° en TNFα peut influencer l’expression des récepteur :
ex : C° élevée de TNFα peut moduler l’expression des R ou entrainer des changements dans la sensibilité des cellules aux effets du TNFα
17
Q
Relation entre la diapédèse et le TNFα ?
A
TNFα = action sur la paroi vasculaire → induit sécrétion de IL8 par les C endothéliales
18
Q
Quelles sont les fonction du TNFα ?
A
- Agit sur les vaisseaux pour ↑ la migration des leucocytes (diapédèse)
- Induction de la production des cytokines pro inflammatoires (IL1 et IL6)
- Expression des molécules d’adhésion sur la surface des cellules endothéliales (intégrines)
- Activation fonctionnelle des polynucléaires neutrophiles
- Induction de la phase aigüe de l’inflammation et de la synthèse des protéines hépatiques dont CRP (protéine C réactive)
19
Q
Quelles sont les action biologiques du TNFα à faible concentration ?
A
inflammation locale (C° plasmatique <10^-9M)
20
Q
Quelles sont les action biologiques du TNFα à concentration modérée ?
A
o Induit une augmentation de la température corporelle
o Agit sur le complexe hypothalamo-hypophysaire
o Agit sur le foie pour synthétiser des protéines de la phase aigüe de l’inflammation,
o Agit sur la moelle osseuse pour orienter les cellules souches vers la production de
neutrophiles
21
Q
Quelles sont les action biologiques du TNFα à haute concentration ?
A
=> C° plasmatique > 10^-7M
* choc septique
* thrombose sur les vaisseaux sanguins
* nécrose au niveau du foie (hypoglycémie)
* diminution du rythme cardiaque…
22
Q
Nom de l’Ac thérapeutique bloquant l’action du TNFα ?
A
Ac monoclonal chimérique : Remicade
23
Q
Caractéristiques d’un AC cimérique ?
A
- Humain à 60%
- greffe des parties constantes des chaînes lourdes et légères d’Ac humain sur les parties variables respectives (VH et VL) d’un Ac murin
24
Q
Quels sont les rôles Spécifiques de TNFα et TNFβ ?
A
- TNFα : Impliqué dans l’inflammation aigue et chronique
- TNFβ : Organisation des structures lymphoïdes + régulation réponse immunitaire adaptative
25
Caractéristiques de l'interleukine 1 ?
* médiateur de l'inflammation
* action proche du TNFα
26
Quand est-ce que l'interleukine 1 intervient ?
l’inflammation
27
Quelle est la source première de l'interleukine 1 ?
monocyte/macrophage :
macrophages activés par l'interféron peuvent stimuler davantage la production d’IL-1
28
Quels sont les différents isoforme des interleukines 1 ?
2 types d’IL1 avec 30% d’homologie : IL1 α et IL1 β → sous forme de précurseur IL1 qui
est activé par clivage (caspase 1)
29
Quelles sont les différences entre les 2 IL1 ?
* IL1α est fixé à la cellule
* IL1β diffuse dans le sang permettant une action à distance
30
Caractéristiques des récepteurs IL1 ?
récepteur à 3 domaines d’immunoglobulines
31
Caractéristiques de la synthèse de l'IL1α et IL1β ?
* IL1α : svt présentent sous forme active, pdt suite à une nécrose ou traumatisme
* IL1β : pdt suite à une infection, sous forme inactive, se transforme en forme active par inflammasomes
32
Comment s'active l'inflammasome ?
Dans la C → prot sensibles aux dangers appelées senseurs d'inflammasomes → détectent des signaux de danger → prot se réunissent et forment complexe "ciseaux moléculaire" → transforme d'autre prot dormantes en formes actives
33
Qu'est-ce que l'inflammasome ?
* Complexe protéique impliqué dans l'immunité innée
* Complexe formé à la suite de la reconnaissance de divers signaux inflammatoires (LPS, cristaux d'Ac uriques, composantes virale, bactérienne...)
34
Quelles sont les molécules qui composent l'inflammasome ?
* Caspase 1 et 5
* NLRP3
* ASC....
35
Qu'est-ce que l'IL-1ra ?
molécule qu’on produit naturellement qui est un antagoniste du récepteur de l’IL-1: régulation la production de l’IL-1
36
Qu'est-ce que le Kiniret ?
* médicament antagoniste
* maladies auto-immunes (polyarthrite
rhumatoïde)
* fixe sur le récepteur de l’IL-1
* empêche la fixation d'IL-1 + son action
37
Qu'est-ce que l'anakinra ?
* Protéine recombinante
* Antagoniste du récepteur de l'IL-1
* Protéine simple non glycosylée (153 AA)
* Produite par E. coli
38
Production des chimiokines ?
* en réponse à une inflammation (tel que IL8) * ou de façon constitutive dans certains tissus qui servent au recrutement de certaines cellules dans ces tissus
39
Caractéristiques des chimiokines ?
* protéines sécrétées de faible poids moléculaire (5 à 10 kDa)
* + de 50 molécules identifiées
* Fonction principale : attraction des leucocytes
* Structure tridimensionnelle :
o 3 feuillets plissés β
o Partie C terminale en hélice α
o côté N-terminal, présence dans la séquence de **2 à 4 cystéines** dans des **positions très conservées** permettant la **formation de ponts disulfures**
40
Comment sont classées les chimiokines ?
différentes chimiokines classées en fonction de différents - cystéine du côté N-terminal et le nombre des ponts disulfures
41
Quelles sont les différente classes de chimiokines ?
chimiokines CC, chimiokines C, chimiokines CXC et chimiokines CXXXC
42
Quelles sont les familes de récepteurs de chimiokines ?
4 sous-familles pour les chimiokines et 4 sous-familles pour les récepteurs :
* 6 récepteurs CXCR pour 16 CXCL
* 10 récepteurs CCR pour 28 CCL
* 2 récepteurs pour 2 XCL
* 1 récepteur de la cytokine CX3CL
43
Quelles sont les cellules qui produisent des chimiokines ?
leucocytes, les cellules endothéliales et épithéliales et les fibroblastes
44
Utilité des chimiokines et leurs récepteurs ?
o Modèle du mécanisme d’entrée du VIH dans les cellules T-CD4 → 2 corécepteurs : CXCR4 et le CCR5 aident à la pénétration du virus
o Migration et extravasation des neutrophiles, le rôle de l’IL 8
o Sélection des progéniteurs de LT dans le thymus : entrent dans le thymus par les veinules post capillaires, aidés par des chimiokines CCL9/CCL25
45
Rôle de l'IL12 ?
intervient contre les microbes intracellulaires (phagocytés) → induit une réponse immune innée et une réponse immune adaptative
46
Comment s'est fait connaitre IL12 ?
parce qu’il activait les cellules NK, et aussi provoquait la production de l’interféron gamma : IFN-gamma
47
Qui produit les IL-12 ?
C dendritiques, et macrophages via des TLR
=> En réponse à une stimulation antigénique
48
Qu'elle sont les moyen possible de libérer de l'IL12 ?
o Via TLR
o Via collaboration avec une CPA
49
Caractéristiques de l'IL12 ?
* hétérodimère
* 2 sous unités protéiques de 35 et 40 KDC’est * codée par 2 gènes distincts : IL-12A et IL-12B
* composé de 4 hélices alpha
* groupe des cytokines de type I
50
Caractéristiques du récepteurs à l'IL12 ?
Récepteurs hématopoïétiques :
* 2 sous unités : alpha et bêta
* transduction de messages par la voie JAK/STAT
51
Rôle de l'IL12 dans l'immunité innée ?
Costimulation mutuelle entre cellules NK et
macrophages dans l’immunité innée par IL-12 et IFNγ
52
Rôle de l'IL12 dans l'immunité adaptative ?
costimulation mutuelle entre les cellules, T-CD8/4 et les macrophages par l’IL-12 et IFNγ
53
Pourquoi on a pensée à l'IL12 comme cible thérapeutique ?
IL-12 active les cellules NK et les cellules T-CD8 pour qu’elles puissent lyser une cellule infectée ou une cellule anormale
54
Utilisation de l’IL-12 dans le traitement du cancer ?
▪ 2 morts + toxicité sévère chez les autres patients
▪ L’activation intense des cellules NK et CD8 était OK mais **problème au niveau de la dose**
55
Hors cancer place de l'IL12 dans la thérapeutique ?
Utilisation d’un Ac anti-IL-12 dans le traitement de la sclérose en plaque
56
Définition des interférons ?
glycoprotéines produites à la suite d’une infection virale
57
Comment on été découvert les interférons ?
C de poulets infectées par le virus de la grippe produisaient un facteur permettant à d’autres cellules de devenir résistantes à ce virus
58
Rôle principaux des interférons ?
permet l’interférence virale c’est à dire l'acquisition de la résistance à un virus par une cellule => protection vis-à-vis du virus
59
Gène de codage pour les interférons ?
* codés par un seul cluster de gène
* Xsome 9 à 12
60
Définition d'un cluster de gène ?
ensemble de 2 gènes ou plus, qui permet de coder pour un même produit ou pour des
produits similaires
61
Quels sont les différentes classes d'interférons chez l'Ho ?
Interférons sont subdivisés en 2 types différents : on parle d’interféron de type 1(action antivirale) et les interférons de type 2 (action immune)
62
Quel sont les interférons de type I ?
α, β, γ et ω
63
Quels sont les interféron de type II ?
γ
64
Caractéristiques des interféron de type I ?
* toutes les C de l'organisme synthétisent les interférons α et β : leucocytes (IFN-α), les fibroblastes (IFN-β) et cellules épithéliales
65
Gènes codant pour les interféron de type I ?
bras court du chromosome 9
66
Récepteurs des interféron de type I ?
* Les IFN α, β, ω se fixent sur un récepteur
commun
* Les IFN λ ont un récepteur particulier
67
Quels sont les inducteurs principaux des IFN I ?
virus et microbes intracellulaires
68
Quelles sont les fonctions principale des IFN I ?
antiviraux et antibactériens intracellulaires
69
Quelles sont les cellules qui produisent l'IFN II ?
principalement par C NK, les lymphocytes Th-1 et les lymphocytes Tc => interféron immun
70
Caractéristiques des interféron de type II ?
* interféron glycosylé
* gène sur bras long du Xsome 12
71
Inducteurs principaux des IFN II ?
antigènes
72
Fonction principale des IFN II ?
l’activation des cellules NK, des macrophages et des lymphocytes T-cytotoxiques
73
Caractéristiques de l'interféron α ?
* 13 sous types
* pdt par cellules phagocytaires mononucléées et des cellules dendritiques
plasmocytoïdes
74
Caractéristiques des interféron β ?
* 1seul
* pdt par cellules épithéliales et fibroblastes
75
Comment sont synthétisés les interférons ?
* par C macrophagiques
* via TLR qui sont à la fois à l’intérieur (paroi du phagosome) ou à l’extérieur du macrophage
76
Quels sont les TLR internes ?
1, 2, 4, 5, 6
77
Quels sont les TLR externe ?
3, 7, 8, 9
78
Comment est stimulée la production d'IFN de type I ?
* pdt par des C virales infectées suite à une
collaboration avec les cellules T-CD4
* perception de signaux indiquant une infection virale via PRRs et PAMPs
* INF fixe son R spécifique (récepteur de la famille de cytokines de type II)
79
Action des interféron sur des cellules saines ?
exprimer des enzymes bloquant la réplication virale
80
Action des interférons sur des cellules infectées ?
augmentation de l’expression du CMH de classe I → on a davantage de chance de capter les virus et les bactéries intracellulaires → de les mettre dans la poche peptidique du CMH de classe I → de l'emmener à la
surface pour activer les LT cytotoxiques
81
Comment est parée la "contre-attaque" du virus de classe I ?
Le virus va faire baisser le CMH de classe 1 sur la surface -> il n’y a plus de reconnaissance par les LTc mais
destruction par les cellules NK de la cellule infectée
82
Action des interférons sur les lymphocytes ?
Favorisent la séquestration des lymphocytes dans les ganglions lymphatiques
83
Comment les interférons oriente vers l'immunité cellulaire ?
favorisent le développement de la population Th1 à partir de Th0
84
Caractéristiques de l'interféron gamma ?
* Principale cytokine qui active les macrophages
*immunité innée et immunité à médiation cellulaire contre les microbes intracellulaires
* protéine homodimérique
* pdt par C NK, cellules Th1 et cellules T cytotoxiques
85
Quelles sont les actions biologique des interférons gamma ?
o Action sur macrophage pour l’activer et l’aider à éliminer le pathogène
o Changement d'isotype vers IgG2 + (passage IgM à IgG)
o Passage des LB en plasmocytes => opsonisation et Ac fixant le complément
o Augmentation de l'expression de Tap-1 et Tap-2
o Développement des C TH1 effectrices
